Nuevos ensayos clínicos prueban formas poco ortodoxas de atacar el Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer afecta a aproximadamente 5 millones de personas en los EE. UU. Y causa una pérdida devastadora de la función cognitiva debido a la acumulación de proteínas beta-amiloide y tau en el cerebro. Los esfuerzos anteriores para combatir esta enfermedad se han centrado en el desarrollo de fármacos que se dirigen a la beta-amiloide, pero estos tratamientos no han tenido éxito en los pacientes hasta ahora. Actualmente, se están probando varios enfoques nuevos e interesantes para tratar la enfermedad de Alzheimer en ensayos clínicos en los EE. UU. Y Europa. Estos ensayos evaluarán la eficacia de un fármaco antiviral que se utiliza normalmente para tratar el herpes y una nueva vacuna que genera anticuerpos contra la proteína tau.

La enfermedad de Alzheimer se identificó por primera vez en 1906 y es la causa más común de demencia, responsable de aproximadamente del 60 al 70 por ciento de los casos de demencia. El Alzheimer afecta predominantemente a los ancianos, pero aproximadamente el 5 por ciento de los casos involucran una enfermedad de inicio temprano (antes de los 65 años). Los síntomas predominantes de la enfermedad de Alzheimer son la pérdida de memoria y otras capacidades intelectuales, que deben ser lo suficientemente graves como para interferir con el funcionamiento diario. Los cambios de humor y las dificultades de comportamiento también son síntomas predominantes. A medida que avanza la enfermedad, las funciones motoras también pueden verse afectadas, lo que inhibe la capacidad de los pacientes para hablar, tragar e incluso caminar. Los individuos afectados sobreviven típicamente entre 4 y 20 años más allá del tiempo en que sus síntomas se vuelven notorios para los demás, con un tiempo de supervivencia promedio de 8 años.

La investigación sobre las causas de la enfermedad de Alzheimer ha revelado que dos proteínas, beta-amiloide y tau, desempeñan un papel clave en la interrupción de los procesos neuronales que subyacen a la memoria y otras capacidades cognitivas. El beta-amiloide normalmente actúa para combatir el estrés oxidativo, regular el transporte de colesterol y combatir las bacterias en el cerebro. En la enfermedad de Alzheimer, sin embargo, se produce una sobreproducción de beta-amiloide. El exceso de proteína forma grupos o placas alrededor de las neuronas que pueden interferir con la transmisión de los impulsos nerviosos. Tau se encuentra en abundancia en las neuronas y normalmente actúa para estabilizar las proteínas celulares llamadas microtúbulos en los axones neuronales. En la enfermedad de Alzheimer, se producen formas defectuosas de tau, que a menudo contienen un gran número de grupos fosfato unidos, denominados tau hiperfosforilados. La tau defectuosa no logra estabilizar los microtúbulos y, en cambio, se une en agregados insolubles o "marañas" de proteínas. La acumulación de estos ovillos neurofibrilares dentro de las neuronas, combinada con las placas amiloides que rodean a las neuronas, interrumpe la comunicación de célula a célula en el cerebro.

Las terapias actuales para el Alzheimer incluyen medicamentos que tratan los síntomas de la demencia regulando los niveles de neurotransmisores; sin embargo, ninguno de estos tratamientos aborda directamente la causa de la enfermedad. Los esfuerzos de investigación se han centrado en encontrar un fármaco que pueda prevenir la acumulación de placas al interferir con la síntesis y agregación de beta amiloide. Desafortunadamente, a pesar de los datos preclínicos prometedores de estudios en animales, estos medicamentos no produjeron resultados en humanos o tuvieron efectos secundarios devastadores. Por ejemplo, una vacuna anti-beta-amiloide causó meningoencefalitis o inflamación del tejido cerebral y las membranas circundantes. Este efecto secundario puede deberse a la reacción de la vacuna con el beta-amiloide normalmente presente en las paredes de los vasos sanguíneos. Estos efectos secundarios graves provocaron el cese del ensayo y, posteriormente, los investigadores centraron su atención en otros posibles tratamientos.

Un equipo de investigación dirigido por Hugo Lövheim, del Departamento de Medicina Comunitaria y Rehabilitación y de la Unidad de Medicina Geriátrica de la Universidad de Umeå en Suecia, está poniendo a prueba el primer estudio clínico para abordar el efecto de un medicamento contra el virus del herpes en la enfermedad de Alzheimer. El grupo de Lövheim mostró previamente que la infección por el virus del herpes se correlacionaba con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Las personas que dieron positivo en la prueba de anticuerpos asociados con la forma reactivada del virus del herpes simple tipo 1 (anti-IgM del VHS-1) tenían el doble de riesgo de desarrollar Alzheimer. Por lo tanto, los investigadores supusieron que las vías de señalización del cerebro activadas por el virus podrían desencadenar la enfermedad y, a la inversa, que los medicamentos antivirales podrían revertir los síntomas de la enfermedad.

El estudio VALZ-Pilot actualmente está reclutando participantes con Alzheimer para investigar los efectos de Valaciclovir, vendido por la marca Valtrex, un medicamento que se receta típicamente para tratar herpes genital, herpes labial y culebrilla. Treinta y seis participantes recibirán cuatro semanas de tratamiento farmacológico. Se examinarán marcadores en el líquido cefalorraquídeo para evaluar el efecto del fármaco en varios parámetros de la enfermedad de Alzheimer, incluidos los niveles de proteína tau. Un subconjunto de sujetos también se someterá a un análisis de imágenes cerebrales por tomografía de emisión positiva (PET). Mediante el uso de un marcador que se acumula en las células con infección activa por herpes, esta metodología puede potencialmente detectar esta infección en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.

Un segundo enfoque nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, encabezado por Petr Novak y sus colegas del Karolinska Institutet en Suecia, es la generación de una vacuna que se dirige a la proteína tau. Los tratamientos previos con vacunas para la enfermedad de Alzheimer, que hasta ahora no han tenido éxito, se enfocaron solo en beta-amiloide. La nueva vacuna, AADvac1, hará que el cuerpo genere anticuerpos contra tau. Se espera que la producción de anticuerpos anti-tau dirija al sistema inmunológico a eliminar la proteína tau del interior de las células cerebrales, de manera similar a la forma en que combate los virus y las bacterias.

Desarrollar una vacuna tau no fue fácil; tau es una proteína que también se encuentra en cerebros sanos y, por lo tanto, la eliminación de la “tau sana” mediante una vacuna podría tener efectos secundarios negativos. Los investigadores compararon las diferencias en la estructura de las proteínas tau sanas y patológicas e identificaron lo que ellos llaman el "talón de Aquiles" de la proteína anormal. Luego pudieron crear una vacuna que reconoce esta característica de la proteína anormal, dando especificidad al tratamiento para la tau que causa la enfermedad.

Hasta ahora, la vacuna AADvac1 se encuentra en la fase 1 de los ensayos clínicos, que implica la administración del fármaco a voluntarios sanos para evaluar los efectos secundarios, pero no aborda la eficacia. Hasta el momento no se han observado efectos secundarios graves y los voluntarios solo han experimentado reacciones menores en el lugar de la inyección, similares a otros tipos de vacunas. La falta de efectos secundarios es un primer paso prometedor. Además, el ensayo también ha demostrado la eficacia del fármaco para provocar una respuesta inmunitaria, que es un factor crítico para su éxito. Estos datos preliminares prometedores brindan una esperanza muy necesaria para los pacientes con Alzheimer y sus familias.

REFERENCIAS

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Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) La infección por herpes simple reactivada aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Dement de Alzheimer. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Este artículo invitado apareció originalmente en el galardonado blog de ciencia y salud y en la comunidad temática del cerebro, BrainBlogger: Targeting Alzheimer's: New Unorthodox Approaches.