Modelo de ratón explica los efectos secundarios de los medicamentos utilizados para la enfermedad de Parkinson
El tratamiento más eficaz para la enfermedad de Parkinson es el uso prolongado de un medicamento llamado L-DOPA o levodopa. Desafortunadamente, un efecto secundario común de la droga es un problema de movimiento llamado discinesia. A menudo, este efecto secundario es tan debilitante como la propia enfermedad de Parkinson.
En un nuevo estudio, los investigadores han descubierto por qué el uso prolongado de L-DOPA (levodopa) conduce a la discinesia.
Utilizando un nuevo método para manipular neuronas en un modelo de ratón de Parkinson, un equipo de investigación del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC) descubrió que la discinesia surge cuando determinadas células nerviosas (estriatonigrales) se vuelven menos sensibles al GABA, un neurotransmisor inhibidor.
Los expertos creen que este hallazgo sugiere que es posible modular la actividad de estas neuronas para prevenir o retrasar este efecto secundario incapacitante.
Recientemente se publicó un artículo que explica el hallazgo en la edición en línea de la revista. Neurona.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo progresivo. Las células cerebrales mueren en varias partes del cerebro, especialmente en una región llamada sustancia negra.
Es en la sustancia negra donde se forma un neurotransmisor llamado dopamina, una sustancia que ayuda a las células nerviosas a funcionar normalmente. Cuando la dopamina es insuficiente o falta, las neuronas se activan de forma anormal, lo que afecta la capacidad de controlar el movimiento.
"Si bien el Parkinson no es curable, sí se puede tratar con L-DOPA, que se convierte en dopamina en el cerebro", dijo el líder del estudio David L. Sulzer, Ph.D.
"Sin embargo, aunque tomar L-DOPA ayuda a los pacientes a moverse con normalidad, en muchas personas finalmente desencadena movimientos excesivos incontrolados". Se estima que la enfermedad de Parkinson afecta a aproximadamente un millón de personas en los EE. UU. Y hasta 10 millones en todo el mundo.
La mayoría de los estudios sobre la causa de la discinesia en el Parkinson se han centrado en los receptores de dopamina que permanecen en el cerebro, que con el tiempo se vuelven sobrerreactivos a la terapia con L-DOPA. Sin embargo, el equipo de CUMC decidió observar cómo las neuronas de los ganglios basales regulan el movimiento en ausencia de dopamina.
"Las neuronas de dopamina modulan los ganglios basales", explicó el autor principal Anders Borgkvist, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Sulzer. "Y debido a que ese circuito todavía funciona en pacientes con Parkinson, se sospecha desde hace mucho tiempo que otras partes del circuito se comportan de manera anormal en esta enfermedad".
Sin embargo, los científicos carecían de una forma de estimular partes selectivas de los ganglios basales para evaluar lo que sucedía cuando la dopamina ya no estaba disponible. El equipo de CUMC empleó una forma novedosa de optogenética, una técnica que utiliza la luz para controlar las neuronas que se han sensibilizado genéticamente a la luz, y descubrió que después de la pérdida de dopamina a largo plazo, las neuronas estriatonigrales pierden su capacidad para responder al neurotransmisor GABA (gamma- ácido aminobutírico). Este efecto no se encontró con la pérdida de dopamina a corto plazo.
"Cuando las neuronas estriatonigrales funcionan con normalidad, actúan como un freno en los ganglios basales, bloqueando de hecho el movimiento no deseado", dijo el Dr. Sulzer.
“Pero cuando hay pérdida de dopamina, como en el Parkinson, las neuronas estriatonigrales intentan compensar y, finalmente, pierden su capacidad de respuesta al GABA. Nuestra hipótesis es que cuando se agrega L-DOPA al sistema, se pierde la capacidad de filtrar o desactivar el movimiento no deseado ".
"Nuestros hallazgos sugieren que los receptores GABA y GABA todavía están presentes en las neuronas estriatonigrales", dijo el Dr. Borgkvist.
“Entonces la pregunta es, ¿por qué no son funcionales? Creo que nosotros, u otro laboratorio, eventualmente encontraremos la respuesta. En cualquier caso, la implicación es que este defecto es corregible, y eso significaría que podríamos prevenir o al menos retrasar la discinesia, para que los pacientes pudieran seguir usando L-DOPA ”.
"Los pacientes no desarrollan discinesias en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, sino solo después de varios años de la enfermedad", dijo el Dr. Stanley Fahn.
“Una de las principales razones por las que estos pacientes quieren retrasar el inicio de la terapia con L-DOPA es evitar estas discinesias durante el mayor tiempo posible. Estos nuevos hallazgos abren posibles formas de tratar o prevenir las discinesias. Si se encontraran tales tratamientos, los pacientes probablemente buscarían ser tratados temprano y mejorarían su calidad de vida antes ".
Los investigadores también creen que se descubrirán otros mecanismos, además de las neuronas estriatonigrales, que contribuirán a la discinesia relacionada con el Parkinson.
Fuente: Centro Médico de la Universidad de Columbia
