El riesgo de esquizofrenia aumenta cuando se combinan pequeñas diferencias genéticas
Cuando se combinan, la diferencia de una sola letra de ADN en dos genes separados puede aumentar el riesgo de desarrollar esquizofrenia, según los investigadores de Johns Hopkins.
Los científicos han tenido dificultades para identificar las causas de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y el autismo, porque estos trastornos pueden ser desencadenados por varios pequeños cambios genéticos que por sí solos pueden no desencadenar el trastorno, pero en la combinación correcta pueden causar la enfermedad.
Se sabe que las diferencias graves de ADN en las letras genéticas del gen DISC 1 causan esquizofrenia y otros trastornos mentales importantes.
Sin embargo, estos grandes cambios son poco comunes y no representan a la mayoría de las personas con esquizofrenia. Sin embargo, los investigadores creen que DISC1 es un punto de entrada para estudiar la causa de la enfermedad, y los defectos en DISC1 combinados con defectos en otros genes pueden contribuir al trastorno.
“Estudiamos la función de dos proteínas que se sabe que interactúan, FEZ1 y DISC1, en células y modelos animales, lo que sugirió que estas proteínas trabajan juntas en el desarrollo del cerebro adulto”, dice Guo-li Ming, M.D., Ph.D. profesor de neurología y neurociencia y miembro del Instituto Johns Hopkins de Ingeniería Celular.
"Cuando analizamos las secuencias genéticas humanas de DISC1 y FEZ1, encontramos que una combinación de pequeños cambios en el ADN aumenta el riesgo de esquizofrenia".
Para ver si FEZ1 y DISC1 funcionan al unísono en el desarrollo del cerebro adulto, los científicos redujeron el nivel de FEZ1 en neuronas recién nacidas en el hipocampo de ratones adultos y luego evaluaron las células con un microscopio. Las neuronas con menos FEZ1 parecían similares a las que tenían menos DISC1; eran más grandes y tenían antenas más largas que se estiraban y se comunicaban con otras neuronas cercanas. Los científicos plantearon la hipótesis de que estas proteínas pueden estar trabajando juntas en las neuronas para regular el tamaño de las células y la longitud de la sonda, y si algo interfiere con este proceso, se puede desarrollar una enfermedad psiquiátrica.
Los investigadores también analizaron casos actuales de esquizofrenia para determinar si las combinaciones de cambios de ADN de una sola letra en DISC1 y FEZ1 hacían que los individuos fueran más propensos al trastorno. Los científicos examinaron una gran base de datos de pacientes, la Red de Información de la Asociación Genética, creada por los Institutos Nacionales de Salud para identificar enfermedades asociadas al genoma.
Utilizando métodos estadísticos, los investigadores examinaron cuatro cambios diferentes de ADN de una sola letra en la secuencia FEZ1 en 1.351 casos de esquizofrenia y 1.378 individuos sanos. Descubrieron que los cambios de ADN de una sola letra en FEZ1 por sí solos no aumentaban el riesgo de esquizofrenia. Sin embargo, cuando los científicos examinaron los cuatro cambios de letras de ADN de FEZ1 diferentes en combinación con el cambio de letra de ADN único de DISC1 que ya se sabía que aumentaba ligeramente el riesgo de esquizofrenia, descubrieron que una diferencia de ADN de FEZ1 particular junto con el cambio de DISC1 aumentaba drásticamente el riesgo de esquizofrenia al dos veces y media.
“Al continuar examinando las interacciones de los genes clave involucrados con la enfermedad en las células y al correlacionar los resultados con las bases de datos de los pacientes, podemos comenzar a desentrañar las contribuciones genéticas de los trastornos psiquiátricos que anteriormente eran un misterio para nosotros”, dice Hongiun Song, Ph.D. , profesor de neurología y director del Programa de Células Madre del Instituto de Ingeniería Celular. "Encontrar conjuntos de proteínas, como FEZ1 y DISC1, que trabajen juntas de manera sinérgica para causar enfermedades, también nos brindará nuevos objetivos farmacológicos para desarrollar nuevas terapias".
La investigación aparece en la edición del 16 de noviembre de Neurona.
Fuente: Johns Hopkins
