Potente regulador genético poco expresado en pacientes con esquizofrenia
Los investigadores han descubierto que los microARN, pequeñas moléculas que ayudan en la expresión genética, están sub-expresados en el cerebro de los pacientes con esquizofrenia. Una de estas moléculas, conocida como miR-9, resultó ser un factor clave en el riesgo de contraer la enfermedad. Esta molécula en particular controla la actividad de cientos de genes.
Los investigadores descubrieron que miR-9 estaba significativamente sub-expresado en células de cuatro pacientes esquizofrénicos, en comparación con seis participantes de control. Los hallazgos también se replicaron en una muestra más grande de diez pacientes esquizofrénicos de inicio en la infancia y diez controles.
"La esquizofrenia es un trastorno muy complejo que se cree que está fuertemente influenciado genéticamente; probablemente hay más de 1,000 genes que contribuyen a su desarrollo, algunos o muchos de los cuales afectarán a pacientes individuales", dijo la coautora principal, Kristen Brennand, Ph.D ., Profesor Asistente de Psiquiatría, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai.
“Cuanto mejor seamos capaces de completar las piezas de este rompecabezas tan difícil, más podremos pensar en el tratamiento y, mejor aún, en la prevención”.
Los genes controlados por miR-9 parecen desempeñar un papel en el desarrollo fetal de las neuronas, además de decidir dónde se asentarán finalmente estas neuronas en el cerebro. Si estos genes no son tan activos como deberían, es probable que el cerebro esté mal conectado, sugieren los investigadores.
Investigaciones recientes también sugieren que muchos genes que se encuentran relacionados con la esquizofrenia tienden a ser genes que se expresan durante el desarrollo fetal, aunque la esquizofrenia generalmente se vuelve sintomática en la edad adulta.
"La idea de que los niños nacen con esquizofrenia debería aliviar la presión de los padres", dijo Brennand. "Esta es una enfermedad hereditaria que se da en familias, y no es culpa de nadie que alguien haya nacido con este riesgo genético".
El lento progreso en la decodificación de la esquizofrenia proviene de la falta de tejido cerebral vivo para estudiar. En este estudio, el equipo de investigación fue pionero en un nuevo enfoque que combinó la experiencia en biología de células madre, neurobiología, genómica y biología de sistemas. Tomaron muestras de piel de pacientes, las reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas y luego diferenciaron estas células en subtipos precisos de neuronas humanas.
"Esto nos ha permitido comenzar a preguntarnos cómo y por qué las neuronas derivadas de pacientes con esquizofrenia difieren de las derivadas de personas que no se ven afectadas por el trastorno", dijo Brennand.
"El objetivo de nuestra investigación es no solo comprender los mecanismos genéticos que contribuyen a la esquizofrenia, sino, en última instancia, desarrollar una plataforma de detección que podamos utilizar para identificar nuevas terapias para el tratamiento de este trastorno debilitante".
Los investigadores se encontraron con algunos desafíos únicos al comienzo del proyecto en el sentido de que "el miR-9 no era el único miRNA que se expresa diferencialmente en las células de los pacientes con esquizofrenia en comparación con los participantes de control", dijo el coautor principal Gang Fang PhD, un asistente Catedrático del Departamento de Genética y Ciencias Genómicas.
“De hecho, decenas de miARN alcanzaron significación estadística y queríamos identificar un número menor de actores clave. Adoptamos un enfoque de biología de sistemas, en el que integramos la expresión de miARN, la expresión de genes, las redes reguladoras de genes globales y los datos proteómicos ”.
"Este enfoque encontró evidencia que sugiere que miR-9 tiene el cambio más significativo de actividad reguladora además del cambio de expresión de sí mismo", dijo Fang. "Esperamos que este enfoque general también ayude al descubrimiento de reguladores genéticos adicionales de la esquizofrenia y otras enfermedades".
Los investigadores destacan que sus nuevos hallazgos confirman los resultados de un estudio anterior publicado el 9 de marzo en Psiquiatría JAMA, en el que un análisis genético, tomado de la sangre de 35.000 pacientes con esquizofrenia, encontró baja expresión o mutaciones en los cientos de genes que controla miR-9.
El nuevo estudio se publica en línea en la revista Informes de celda.
Fuente: Hospital Mount Sinai
