La deficiencia genética desencadena síntomas autistas en ratones

Los nuevos hallazgos asocian fuertemente un determinado gen con síntomas autistas. El autismo es un trastorno altamente heredable, con hasta un 90 por ciento de probabilidad de que ambos gemelos idénticos tengan la afección.

Las mutaciones en el gen NRXN2, que produce una proteína llamada alfa-neurexina II, se han destacado previamente en estudios de todo el genoma como una posible contribución al trastorno del espectro autista.

El Dr. Steven Clapcote y sus colegas de la Universidad de Leeds, Reino Unido, investigaron si una deficiencia en los productos de NRXN2 causaría autismo en estudios con animales. Utilizaron ratones con el mismo defecto en NRXN2 que se ve en algunas personas con autismo.

De hecho, esto condujo a características de comportamiento similares a los síntomas del autismo, como falta de sociabilidad o curiosidad por otros ratones. Estos ratones también estaban más ansiosos en las "pruebas de actividad exploratoria".

"En otros aspectos, estos ratones funcionaban normalmente", dijo Clapcote. “La deficiencia genética se relaciona estrechamente con ciertos síntomas del autismo. Esto es emocionante porque ahora tenemos un modelo animal para investigar nuevos tratamientos para el autismo ”.

Los ratones no exhibieron conductas repetitivas estereotipadas, otro síntoma central del autismo, y no mostraron deterioro en la capacidad intelectual medida por la memoria a largo plazo. Los hallazgos del estudio se publicaron en la revista Psiquiatría traslacional en noviembre de 2104.

"Encontramos que los ratones afectados tenían niveles más bajos de una proteína llamada Munc18-1 en el área del hipocampo, pero no en la corteza frontal", informó el coautor, el Dr. James Dachtler.

“Munc18-1 generalmente ayuda a liberar sustancias químicas neurotransmisoras a través de las conexiones sinápticas en el cerebro, por lo que la liberación de neurotransmisores podría verse afectada en los ratones afectados y posiblemente en algunos casos de autismo.

"Como la expresión alterada de Munc18-1 es probablemente solo una de las muchas modificaciones sinápticas causadas por la pérdida de alfa-neurexina-II, se justifica seguir trabajando".

El equipo declaró: “Los estudios genéticos y genómicos recientes han implicado a una gran cantidad de genes en el autismo, muchos de los cuales codifican proteínas sinápticas, lo que indica que la disfunción sináptica puede tener un papel fundamental en el autismo. Nuestros hallazgos demuestran un papel causal de la pérdida de alfa-neurexina-II en la génesis de los comportamientos relacionados con el autismo en ratones ”.

Señalan que la ansiedad aumentó significativamente en estos ratones en varias pruebas diferentes. "En los pacientes con autismo", escriben, "se ha observado que la ansiedad puede exacerbar otros síntomas, y el tratamiento de la ansiedad mediante la terapia cognitivo-conductual puede mejorar las habilidades sociales de los pacientes".

Otro gen, la neuroligina-1, también se ha implicado en la señalización de sinapsis alterada en el autismo. “No todas las personas con autismo tendrán el defecto de la alfa-neurexina-II, al igual que no todas tendrán el defecto de la neuroligina, pero estamos comenzando a construir una imagen del importante papel de los genes involucrados en estas comunicaciones de sinapsis para comprender mejor el autismo ”, Concluyó Clapcote.

Clapcote está investigando actualmente la posibilidad de que los fármacos antipsicóticos utilizados para tratar tanto la esquizofrenia como algunos síntomas del autismo funcionen en parte debido a su efecto sobre los genes de la neurexina.

"No entendemos completamente cómo funcionan los medicamentos que se usan para tratar la esquizofrenia y algunos síntomas del autismo", dijo Clapcote.

"Si podemos demostrar que pueden afectar a ratones con esta mutación genética en particular, entonces nos da una pista para comprender mejor las enfermedades y abre la posibilidad de tratamientos más específicos con menos efectos secundarios".

Añadió: “Los estudios genéticos hasta ahora sugieren una causa común tanto para la esquizofrenia como para el autismo, que es algo que nuestros estudios ayudarán a establecer.

“Sin embargo, estas enfermedades son complejas, no solo involucran la herencia, sino otros factores como el entorno y la experiencia. Es posible que la mutación genética pueda crear una predisposición, haciendo que las personas sean más propensas a desarrollar autismo o esquizofrenia ".

Los ratones especialmente adaptados serán evaluados para muchos comportamientos relacionados con el autismo y la esquizofrenia, como hiperactividad, sensibilidad a los psicoestimulantes, niveles de atención, memoria, interacción social y aprendizaje. También se evaluarán sus interacciones con otros ratones, y habrá grabadores de murciélagos para "escuchar" sus interacciones que son demasiado agudas para que los humanos las escuchen.

"Los pacientes con esquizofrenia y autismo muestran niveles más bajos de comunicación verbal y esperamos ver esto reflejado en los ratones con los que estamos trabajando", dijo Clapcote. Los resultados iniciales de estos experimentos se publicarán a finales de 2015.

Referencias

Dachtler, J. y col. La eliminación de a-neurexina II da como resultado comportamientos relacionados con el autismo en ratones se publica en Translational Biology. Psiquiatría traslacional, 26 de noviembre de 2014 doi: 10.1038 / TP.2014.123

Psiquiatría traslacional