Los científicos encuentran una molécula especial que ayuda a combatir el Alzheimer y el Parkinson
Investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han descubierto una molécula que ayuda a las células humanas a deshacerse de las proteínas deformadas y mal plegadas implicadas en la enfermedad de Alzheimer y otras dolencias neurodegenerativas.
Este estudio podría tener implicaciones de gran alcance para el desarrollo de medicamentos para tratar no solo enfermedades neurodegenerativas, sino también otras enfermedades que se han relacionado con la acumulación de proteínas malas.
Las células crean y descartan proteínas continuamente, un proceso que depende del precioso equilibrio entre la velocidad a la que se crean nuevas proteínas y la velocidad a la que se destruyen las dañadas.
La destrucción de proteínas es parte de este sofisticado sistema y las proteínas se marcan como basura al ser etiquetadas con una pequeña molécula llamada ubiquitina.
La ubiquitina se adhiere a estas proteínas marcadas, a menudo formando cadenas largas. Luego, el sistema de eliminación de basura de proteínas de la célula, el proteasoma, reconoce estas proteínas ubiquitinadas y las descompone.
Si este sistema finamente ajustado no funciona bien, las proteínas dañadas o mal plegadas comienzan a acumularse en la célula y pueden volverse tóxicas. Varias dolencias, incluidas Alzheimer, Parkinson y Creutzfeldt-Jakob, se han asociado con esta acumulación de proteínas mal plegadas.
Un equipo de investigación dirigido por los investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard, Daniel Finley, profesor de biología celular, y Randall King, profesor asociado de biología celular, quería comprender mejor las causas del mal funcionamiento de este sistema. Así que se enfocaron en una enzima llamada Usp14.
Durante su investigación, los científicos descubrieron que Usp14, cuando se activa, rompe la cadena de ubiquitina. Esto ralentiza la capacidad del proteasoma para eliminar las proteínas malas de la célula. Cuando esto sucede, la célula crea nuevas proteínas más rápido de lo que se deshace de las antiguas, lo que lleva a una acumulación de proteínas desfiguradas.
Los investigadores se propusieron ver si podían encontrar una molécula que bloqueara Usp14, un inhibidor selectivo, que permitiría que el proteosoma hiciera su trabajo libremente.
Para encontrar este inhibidor selectivo, Byung-Hoon Lee, un investigador postdoctoral, creó un proceso de detección único con la ayuda del Instituto de Química y Biología Celular-Longwood Screening Facility en HMS.
Lee examinó 63.000 compuestos, en busca de moléculas que inhibieran solo Usp14 y pudieran infiltrarse fácilmente en la célula. El candidato más fuerte fue una pequeña molécula a la que llamaron IU1.
Otro investigador postdoctoral, Min Jae Lee, y sus compañeros de trabajo pusieron a IU1 a trabajar en cultivos de células humanas y de ratón. Descubrieron que IU1 inhibía la Usp14 y al mismo tiempo permitía que el proteasoma eliminara las proteínas malas más rápidamente. Entonces, agregar IU1 a las células en realidad aumentó la actividad del proteasoma.
Aunque los científicos todavía están tratando de averiguar cómo funciona IU1, parece que la molécula frena la capacidad de Usp14 para recortar la cadena de ubiquitina.
A medida que los científicos aprenden más sobre la conexión entre las proteínas desfiguradas y las enfermedades humanas, ha aumentado el interés en el proteasoma. Si bien gran parte de ese enfoque se ha centrado en formas de ralentizar la actividad del proteasoma, un fármaco puede tener una ventaja única que aumenta la actividad del proteasoma en lugar de obstaculizarla, dijo Finley.
“Si se toma una célula típica que crece en cultivo y se elimina su actividad Usp14, la célula seguirá prosperando”, dijo Finley. "Si matas su actividad proteasoma, moriría inmediatamente".
Esta investigación podría tener implicaciones de gran alcance para el desarrollo de medicamentos para tratar no solo enfermedades neurodegenerativas, sino también otras enfermedades que se han relacionado con una acumulación de proteínas mal plegadas, dijo King.
Fuente: Harvard Medical School
