El modelo de mamíferos sugiere un solo gen vinculado al TOC
Los ratones genéticamente alterados, que se comportan de forma muy parecida a las personas con cierto tipo de trastorno obsesivo compulsivo (TOC), podrían ayudar a los científicos a diseñar nuevas terapias para esta enfermedad debilitante.
Los investigadores hicieron el descubrimiento accidental mientras observaban el papel de un gen, llamado Slitrk5, que habían vinculado anteriormente a las células madre sanguíneas y las células vasculares.
En una edición en línea de Medicina natural los científicos informan cómo, en estudios de seguimiento, los ratones en los que el gen estaba desactivado ("noqueado") demostraron un auto-arreglo obsesivo y una ansiedad extrema.
Un estudio adicional mostró que los circuitos de los cerebros de estos ratones se alteraron de la misma manera que están implicados en el TOC en los seres humanos.
Este descubrimiento vincula a Slitrk5 con el desarrollo de comportamientos parecidos al TOC y ofrece a los científicos un nuevo modelo de ratón del trastorno, dicen los co-investigadores principales del estudio, el Dr. Shahin Rafii y el Dr. Francis S.Y. Sotavento.
“En general, nuestros datos sugieren que Slitrk5 puede tener un papel central en el desarrollo de los síntomas centrales del TOC: comportamiento autolesivo, repetitivo y aumento de la ansiedad”, dice el Dr. Rafii.
"Muy pocos trastornos psiquiátricos se han relacionado con un solo gen, y será importante averiguar si los pacientes con el trastorno tienen una alteración de Slitrk5".
Los hallazgos pueden ayudar a los científicos a comprender mejor tanto el desarrollo como el tratamiento de uno o más de los diferentes tipos de comportamientos del TOC en humanos, dicen los Dres. Sergey Shmelkov y Adília Hormigo, coautores principales del estudio y miembros del Ansary Stem Cell Institute.
“No podemos establecer un paralelismo directo entre los ratones y los humanos, porque el comportamiento del TOC en los ratones se manifiesta como un auto-arreglo excesivo, y en los humanos hay un amplio espectro de comportamientos, desde lavarse las manos hasta otras acciones compulsivas y pensamientos obsesivos. ”, Dice el Dr. Lee.
"Pero nuestro hallazgo de funcionamiento cerebral alterado sugiere un vínculo muy fuerte en este momento con algunos de los problemas que se observan en los humanos".
El equipo de investigación no puede decir por qué un gen que se encuentra en las células madre sanguíneas y en las células vasculares podría estar implicado en un trastorno del comportamiento cerebral, pero especulan que la "comunicación cruzada" entre el sistema vascular en el cerebro y las neuronas en el tejido cerebral puede ser el vínculo .
El Dr. Rafii y sus colegas habían identificado previamente Slitrk5 en las células madre progenitoras que crean sangre, y posteriormente demostraron que la proteína creada por este gen se expresa en leucemia, células madre embrionarias y en subconjuntos de células endoteliales, que son las bloques de construcción para el sistema circulatorio.
En este estudio, los investigadores observaron los efectos creados cuando el gen Slitrk5 fue "eliminado" en ratones de laboratorio y reemplazado por un gen "informador". “Hicimos esto porque queríamos observar el efecto en el sistema sanguíneo, que es lo que más nos interesa”, dice el Dr. Shmelkov.
"Pero no encontramos nada, lo cual fue frustrante".
Pero luego el Dr. Shmelkov y el Dr. Hormigo notaron que algunos de los ratones knock-out comenzaron a desarrollar lesiones faciales y, con el tiempo, todos los ratones sin Slitrk5 finalmente desarrollaron los mismos problemas cutáneos. También notaron que los ratones eran hiperactivos y parecían acicalarse mucho.
Los investigadores grabaron en video este comportamiento y lo cuantificaron, y encontraron que los ratones knock-out se acicalaban significativamente más que los ratones de tipo salvaje, que sirvieron como control experimental.
Una serie de experimentos de seguimiento con científicos del laboratorio del Dr. Lee, el Dr. Kevin Bath e Iva Dincheva, concluyó que los ratones también estaban considerablemente más ansiosos en comparación con los ratones de control.
Los científicos administraron Prozac, un fármaco estándar utilizado en el tratamiento de pacientes con TOC, a ambos grupos de ratones, y encontraron que el aseo excesivo se detuvo por completo en los animales experimentales.
"Ahora que tenemos este modelo de ratón, podemos probar nuevas terapias para el TOC que finalmente se pueden aplicar a los humanos", dice el Dr. Hormigo. "Sabemos que Prozac funciona para mejorar algunos síntomas del TOC en humanos, el fármaco también funcionó para nuestros ratones con TOC, pero el efecto puede ser temporal y se necesitan tratamientos más específicos".
Luego, los investigadores observaron la función cerebral en los ratones. Al examinar la actividad del gen informador que sustituyó a Slitrk5 en ratones knockout, encontraron que el gen estaba activo en todo el cerebro, pero excesivamente activo en una parte de la corteza frontal.
El grupo del Dr. Francis Lee, que incluía a los coautores principales, el Dr. Deqiang Jing y Catia Proenca, luego realizó análisis sofisticados y descubrió anomalías estructurales en una región del cerebro relacionada, el cuerpo estriado, un área del cerebro involucrada en la recompensa y la toma de decisiones.
Las neuronas dentro del cuerpo estriado eran menos complejas que en el tejido cerebral normal, lo cual es un problema porque estas neuronas actúan como un centro que recibe y transmite información hacia y desde la corteza, dice el Dr. Jing.
Investigaciones adicionales demostraron que el nivel de receptores de glutamato en estas neuronas en particular disminuyó, en comparación con los ratones de control.
“Estos hallazgos moleculares sugieren que este gen juega un papel único e inesperado en la modificación de la neurotransmisión del glutamato en este circuito en particular”, dice la Sra. Proenca.
Otros investigadores han creado modelos de ratón de otros tipos de TOC en 2007.
Sin embargo, por primera vez, los hallazgos relacionados con Slitrk5 por los Dres. Rafii, Lee y sus equipos son consistentes con los estudios de imágenes en humanos con TOC que implican la desregulación de los circuitos corticoestriatales en el trastorno.
“Este trabajo es una derivación inesperada de la ciencia de las células madre en el ámbito de la psiquiatría y podría tener una aplicación importante para el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas”, dice el Dr. Rafii.
Fuente: Nueva York- Presbyterian Hospital / Weill Cornell Medical Center / Weill Cornell Medical College
