Un estudio con ratones encuentra que los cerebros con bajo contenido de serotonina son susceptibles al estrés
Los investigadores de la Universidad de Duke han descubierto que los ratones genéticamente deficientes en serotonina son más vulnerables que sus compañeros de camada normales a los factores de estrés social.
La serotonina es un neurotransmisor cerebral importante y es una sustancia química a menudo implicada en la depresión clínica. Los investigadores encontraron que después de la exposición al estrés, los ratones con deficiencia de serotonina no respondieron a la fluoxetina (Prozac), un medicamento antidepresivo estándar.
La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), que actúa aumentando la transmisión de serotonina entre las neuronas vecinas.
Los nuevos hallazgos pueden ayudar a explicar por qué algunas personas con depresión parecen no responder al tratamiento con ISRS, los medicamentos antidepresivos más comunes en el mercado actual. Los hallazgos también apuntan a varias estrategias terapéuticas posibles para explorar para la depresión resistente al tratamiento.
“Nuestros resultados son muy interesantes porque establecen en un modelo animal genéticamente definido de deficiencia de serotonina, que los niveles bajos de serotonina podrían ser un factor que contribuya al desarrollo de la depresión en respuesta al estrés psicosocial, y pueden conducir al fracaso de los ISRS para aliviar los síntomas de depresión ”, dijo el autor principal Marc Caron, Ph.D.
Las causas exactas de la depresión no están claras. Aunque los científicos han pensado tradicionalmente que la serotonina cerebral baja podría causar depresión, la idea es difícil de probar directamente y cada vez es más controvertida.
Al mismo tiempo, los investigadores han ganado una mayor apreciación de los muchos factores ambientales, especialmente el estrés, que pueden provocar o empeorar la depresión.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron una cepa de ratón transgénico llamada Tph2KI que tiene solo entre el 20 y el 40 por ciento de los niveles normales de serotonina en su cerebro. Estos ratones albergan una mutación extremadamente rara que se identificó por primera vez en un pequeño grupo de personas con depresión mayor.
El grupo de Caron ha estado estudiando cómo responden los ratones Tph2KI a diferentes tipos de estrés, demostrando previamente que la deficiencia de serotonina puede afectar la susceptibilidad a algunos tipos de estrés pero no a otros.
Los expertos creen que este nuevo conocimiento puede tener implicaciones para comprender cómo los niveles bajos de serotonina podrían contribuir a la enfermedad mental.
En el estudio, el autor principal, Benjamin Sachs, Ph.D., investigador postdoctoral en el grupo de Caron, probó las respuestas de estos ratones a un tipo de estrés psicosocial: el estrés por derrota social.
El equipo estresó a los ratones al alojarlos a cada uno con un ratón extraño agresivo brevemente todos los días durante siete a 10 días. Más tarde, los científicos examinaron si los ratones de prueba evitarían interactuar con un ratón desconocido, un comportamiento similar a la depresión.
Una semana de estrés social no fue suficiente para que los ratones normales mostraran signos de depresión, pero los ratones con deficiencia de serotonina sí lo hicieron. Los períodos más prolongados de exposición al estrés llevaron a un comportamiento similar a la depresión en ambos grupos.
Luego, los investigadores encontraron que un tratamiento de tres semanas con Prozac después de la exposición al estrés alivió los síntomas similares a la depresión en ratones normales, pero no en ratones mutantes.
“El prozac y otros ISRS funcionan bloqueando la capacidad de las células para recuperar la serotonina, por lo que tiene sentido que los medicamentos sean menos efectivos en animales con niveles anormalmente bajos de serotonina para empezar”, dijo Caron.
Algunos estudios de casos han sugerido que apuntar a un área del cerebro llamada habénula lateral podría ayudar a aliviar la depresión resistente al tratamiento. Esta área se conoce como una región de "castigo" del cerebro porque sus neuronas están activas en ausencia de recompensa. Y los científicos creen que una habénula lateral hiperactiva podría desencadenar depresión.
En el nuevo estudio, el grupo Caron apuntó a la habénula lateral con un fármaco de diseño y un receptor que les permite controlar la actividad de neuronas particulares en un animal vivo. La inhibición de las neuronas de la habénula lateral revirtió el comportamiento de evitación social en los ratones con deficiencia de serotonina, encontraron.
Aunque los fármacos que utilizaron los investigadores no son apropiados para su uso en humanos, el descubrimiento de que los fármacos dirigidos a la habénula lateral se pueden utilizar para aliviar el comportamiento similar a la depresión en animales es "un primer paso importante", dijo Sachs.
"El siguiente paso es averiguar cómo podemos desactivar esta región del cerebro de una manera relativamente no invasiva que tendría un mejor potencial terapéutico", agregó Sachs.
Otra pista para posibles nuevas terapias provino de las comparaciones bioquímicas de los cerebros de los ratones mutantes y normales. Los investigadores encontraron que los factores de estrés social parecían cambiar en qué parte del cerebro se produce la molécula de señalización de la β-catenina en ratones normales, pero no en los ratones Tph2KI.
Tomados con otra evidencia, estos nuevos hallazgos sugieren que la deficiencia de serotonina puede bloquear una vía molecular crítica que incluye la β-catenina y que puede estar involucrada en la resiliencia.
"Si podemos identificar lo que hay tanto aguas arriba como aguas abajo de la β-catenina, podríamos encontrar objetivos farmacológicos atractivos para activar esta vía y promover la resiliencia", dijo Sachs.
Fuente: Universidad de Duke / EurekAlert
