Los genes sustentan los efectos cerebrales de la leucemia

Algunos niños que reciben tratamiento por leucemia linfoblástica aguda (LLA) desarrollan deficiencias cerebrales y el riesgo de que esto ocurra puede estar relacionado con ciertos genes.

La ALL es el cáncer más común en la niñez y aproximadamente el 90 por ciento de los pacientes sobreviven. Pero el tratamiento, que generalmente incluye quimioterapia y puede incluir radiación craneal, puede desencadenar problemas a largo plazo con la memoria, el aprendizaje u otras funciones cognitivas.

El deterioro de la memoria es un síntoma particularmente debilitante, debido al papel central que juega la memoria en la vida diaria y el éxito académico u ocupacional.

Ahora, Deborah Waber, Ph.D, y sus colegas del Boston Children's Hospital, Massachusetts, EE. UU., Han encontrado cuatro variantes genéticas específicas que parecen aumentar el riesgo. Estas variantes están relacionadas con la inflamación del cerebro y la respuesta de las células al daño del estrés oxidativo, como el daño celular causado por la quimioterapia.

Hicieron el descubrimiento utilizando muestras de sangre almacenadas y resultados de pruebas de función cognitiva en 350 sobrevivientes de ALL de los EE. UU. Y Canadá. Las pruebas cognitivas incluyeron comportamientos de CI, memoria, capacidad de atención e hiperactividad.

Los cuatro genes destacados, NOS3, SLCO2A1, HFE y COMT, se encontraban entre un grupo de 28 genes investigados debido a sus funciones en el metabolismo de fármacos o en las respuestas al daño celular.

Las variantes específicas de estos cuatro se “asociaron significativamente con efectos neurocognitivos”, informa el equipo. Todos están involucrados en las vías que regulan la inflamación en el cerebro o protegen a las células del estrés oxidativo.

Waber dijo: “Nuestro objetivo es poder identificar quién está en riesgo de sufrir efectos cognitivos tardíos y proporcionar intervenciones neuroprotectoras. Este análisis retrospectivo nos dice que, en el futuro, es posible que deseemos examinar los genotipos de los niños al inicio y realizar una investigación prospectiva para saber por qué estas variantes genéticas específicas pueden aumentar el riesgo de toxicidad ".

Los hallazgos del estudio se presentaron en la 56ª reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología, celebrada en diciembre de 2014. El equipo espera que sea posible evaluar genómicamente a TODOS los pacientes por su riesgo de efectos de memoria, atención y aprendizaje a largo plazo.

El autor principal, Peter Cole, M.D., dijo: “Cuanto más miramos, más encontramos que muchos sobrevivientes experimentan cambios en su forma de pensar. Si a TODOS los pacientes les damos el mismo tratamiento, ¿por qué algunos de ellos experimentan déficits cognitivos o de memoria, pero no todos?

"Nos limitamos a las variantes que están presentes en al menos el 10 por ciento de la población, y decidimos que estábamos interesados ​​en explicar qué podría estar sucediendo en la mayoría de los pacientes".

A pesar de los hallazgos significativos, Cole agrega que se debe seguir trabajando para confirmar el papel de los cuatro genes. Un estudio prospectivo, en el que se prueban los genes de los pacientes antes del tratamiento, proporcionaría pruebas más fiables.

Además, cualquier intervención protectora debe someterse a pruebas preclínicas y clínicas para garantizar que el éxito del tratamiento no se vea comprometido.

El coautor Lewis Silverman, M.D., dijo: “Una de las principales prioridades en la investigación clínica de LLA infantil es reducir la toxicidad del tratamiento, y ciertamente queremos reducir los efectos tardíos neurocognitivos si es posible.

“Esperamos que este trabajo conduzca a una forma de identificar a los pacientes con mayor riesgo de efectos tardíos neurocognitivos en los que podamos enfocar nuestros esfuerzos de investigación, ajustando nuestro enfoque de tratamiento o probando estrategias de protección novedosas con el objetivo de reducir los efectos sin afectar negativamente la posibilidad para curar ".

Waber agregó que su trabajo sobre el impacto cerebral de TODOS los tratamientos abarca diez instituciones colaboradoras en América del Norte. Sus primeros estudios destacaron un impacto cognitivo significativo entre los niños tratados con éxito por ALL y mostraron "una diferencia de sexo dramática, siendo las mujeres mucho más vulnerables a la toxicidad".

Los oncólogos pediátricos han buscado durante mucho tiempo terapias menos tóxicas. "La reducción de la dosis o la eliminación de la radiación craneal ha dado como resultado una mejora significativa en los resultados cognitivos, particularmente para las mujeres", dijo Waber.

El trabajo actual se centra en las áreas específicas del cerebro que muestran el mayor daño. Waber dijo: "El hipocampo es fundamental para la codificación de la memoria episódica y es extremadamente vulnerable a la quimioterapia y la radioterapia".

Las deficiencias en la codificación y el aprendizaje de la memoria, la memoria de trabajo, la atención, la velocidad de procesamiento de la información y las habilidades visuoespaciales "se localizan neuroanatómicamente en el hipocampo en los lóbulos temporales mediales y los lóbulos frontales".

La radiación y la quimioterapia dañan las células madre neurales del hipocampo y las células precursoras, lo que dificulta su renovación y frena la mielinización, el proceso vital en el que las células cerebrales desarrollan una vaina aislante que acelera las señales cerebrales, que no se completan por completo hasta aproximadamente los 30 años. Estos cambios se han visto en autopsias de individuos tratados por tumores cerebrales primarios y leucemia.

"Tomados en conjunto", concluyó Waber, "estos hallazgos proporcionan una base funcional y estructural para algunos de los síntomas cognitivos experimentados por los sobrevivientes de leucemia infantil".

Referencia

Ensayo informado en la 56ª reunión anual de la American Society of Hematology, que se celebró del 6 al 9 de diciembre de 2014 en el Moscone Center, San Francisco, CA.