Cómo las mutaciones pueden conducir a la esquizofrenia, trastorno bipolar
Una de esas mutaciones, conocida como DISC1, abreviatura de "Disrupted in Schizophrenia-1", se identificó por primera vez en una gran familia escocesa con altas tasas de esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión.
Desde entonces, los estudios han demostrado que las mutaciones DISC1 pueden conducir a una estructura cerebral alterada y una cognición deteriorada, pero se desconocía exactamente cómo ocurre esto. Un nuevo estudio de Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del Instituto de Tecnología de Massachusetts, muestra que las mutaciones DISC1 afectan una vía de señalización específica en las neuronas que es fundamental para el desarrollo normal del cerebro.
En una prueba genética de 750 personas, algunas de las cuales estaban sanas y otras tenían trastornos psiquiátricos, los investigadores encontraron varias variantes comunes del gen DISC1. Sin embargo, a pesar de que estas mutaciones interrumpieron el desarrollo normal del cerebro, no fueron necesariamente suficientes para causar enfermedades por sí solas, dijeron los investigadores.
“Gran parte de la población humana puede ser portadora de este [defecto genético] y probablemente tengan algunos defectos en el desarrollo de su cerebro. Sin embargo, también está bastante claro que eso por sí solo no es suficiente para causar un trastorno psiquiátrico ”, dice Tsai.
"Eso es muy consistente con la noción de que probablemente tenga que haber una combinación de varias variaciones genéticas diferentes para desencadenar un resultado clínicamente mensurable".
En otro estudio publicado en 2009, Tsai y sus colegas demostraron que el gen DISC1 regula una vía de señalización celular conocida como Wnt, que se ha descubierto que estimula la proliferación de células madre durante el desarrollo embrionario. Lo más importante en términos de enfermedad psiquiátrica es que la señalización Wnt promueve la proliferación de células neuroprogenitoras, que son células inmaduras que eventualmente se convierten en neuronas.
“Lo que encontramos es que DISC1 en realidad mantiene la integridad de la señalización Wnt”, dice Tsai. “Entonces, si DISC1, por cualquier motivo, se pierde, la señalización de Wnt se ve afectada. Esto también resultó en un deterioro de la proliferación de neuroprogenitores y el desarrollo del cerebro ".
Tsai y sus colegas demostraron que DISC1 regula la señalización de Wnt apagando una enzima conocida como Gsk3-beta. (Los investigadores señalan que Gsk3-beta también es el objetivo del litio, un tratamiento común para la enfermedad bipolar). “Propusimos en ese artículo que DISC1 es básicamente litio endógeno, para mantener la integridad de la señalización Wnt”, dice Tsai.
En el nuevo Neurona papel, el laboratorio de Tsai investigó el impacto de las mutaciones DISC1 en la población humana. Junto con investigadores del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad, secuenciaron el gen DISC1 en más de 700 personas (aproximadamente la mitad de ellas tenían esquizofrenia o trastorno bipolar, el resto estaban sanas) e identificaron varias variantes del gen DISC1.
Sin embargo, ninguna de esas mutaciones individuales fue significativamente más común en la población enferma que en la población sana. "Eso sugiere que las variantes de DISC1 en humanos, por sí mismas, no causan enfermedades", dice Tsai.
Los investigadores seleccionaron cuatro de las mutaciones DISC1 más comunes y probaron sus efectos en ratones, peces cebra y células humanas. Resultó que tres de esas variantes conducen a una señalización Wnt deficiente, encontraron los investigadores. Sin embargo, algunas de esas mutaciones se encontraron en personas sanas, por lo que no son suficientes para causar enfermedades por sí solas.
La cuarta variante no afectó la señalización de Wnt, pero afectó la capacidad de las neuronas para moverse a la ubicación adecuada durante el desarrollo del cerebro y formar circuitos con otras células.
Tsai dice que no es sorprendente que, aunque los defectos genéticos claramente causan algunas disfunciones a nivel celular, no siempre conducen a la enfermedad. “El cerebro es realmente un órgano extraordinario. Es tan plástico y tiene una enorme capacidad para compensar cualquier tipo de defecto ”, dice.
Ella espera que los estudios futuros revelen otras mutaciones genéticas que también son necesarias para producir esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos.
El estudio apareció en la edición del 17 de noviembre de la revista Neurona.
Fuente: Instituto de Tecnología de Massachusetts
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