Una nueva investigación apunta al papel del colesterol en el Alzheimer
Charles Sanders, Ph.D., profesor de bioquímica y colegas de la Universidad de Vanderbilt, determinaron recientemente la estructura de parte de la proteína precursora amiloide (APP), la fuente de beta amiloide, que caracteriza la enfermedad de Alzheimer.
El beta amiloide se agrupa en oligómeros que matan las neuronas, provocando demencia y pérdida de memoria. Los oligómeros beta-amiloides eventualmente forman placas en el cerebro, una de las características del Alzheimer, señalan los investigadores.
"Cualquier cosa que reduzca la producción de beta amiloide debería ayudar a prevenir, o posiblemente tratar, la enfermedad de Alzheimer", dijo Sanders.
La producción de beta amiloide requiere dos "cortes" de la proteína APP, dijo. El primer corte, por la enzima beta-secretasa, genera la proteína C99, que luego es cortada por la gamma-secretasa para liberar beta-amiloide. Los investigadores de Vanderbilt utilizaron resonancia magnética nuclear y espectroscopía de resonancia paragmagnética de electrones para determinar la estructura de C99.
Los investigadores dijeron que se sorprendieron al descubrir lo que parecía ser un dominio de "unión" en la proteína.
Con base en la evidencia informada anteriormente de que el colesterol promueve la enfermedad de Alzheimer, sospecharon que el colesterol podría ser el socio vinculante.
Los investigadores utilizaron un sistema de membrana modelo llamado "bicelas" que Sanders desarrolló como becario postdoctoral para demostrar que C99 se une al colesterol.
"Durante mucho tiempo se pensó que el colesterol de alguna manera promueve la enfermedad de Alzheimer, pero los mecanismos no han sido claros", dijo Sanders. "La unión del colesterol a APP y su fragmento C99 es probablemente una de las formas en que aumenta la probabilidad de que la enfermedad".
Sanders y su equipo proponen que la unión del colesterol mueve la APP a regiones especiales de la membrana celular llamadas "balsas lipídicas", que contienen "camarillas de moléculas a las que les gusta estar juntas", dijo.
"Creemos que cuando la APP no tiene colesterol, no le importa en qué parte de la membrana se encuentre", dijo Sanders. "Pero cuando se une (al) colesterol, lo lleva a balsas de lípidos, donde estas secretasas 'malas' están esperando para cortarlo y producir beta-amiloide".
Los hallazgos sugieren una nueva estrategia para reducir la producción de beta amiloide, dijo.
"Si pudieras desarrollar un fármaco que bloquee la unión del colesterol a la APP, evitarías que la proteína vaya a las balsas de lípidos", dijo. "En cambio, sería escindida por la alfa-secretasa, una 'buena' secretasa que no está en balsas y no genera beta amiloide".
Se han desarrollado y probado fármacos que inhiben la beta o gamma secretasa para limitar la producción de beta amiloide, pero tienen efectos secundarios tóxicos, señalan los investigadores.
Un fármaco que bloquea la unión del colesterol a la APP puede ser más eficaz para reducir los niveles de beta amiloide y para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, concluyen los investigadores.
Fuente: Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt
