Uso de la investigación de células cutáneas para sondear la base celular del autismo
Los neurocientíficos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford estudiaron células de pacientes con síndrome de Timothy, una rara condición genética que se asocia con una de las formas más penetrantes de autismo: en otras palabras, la mayoría de las personas con la mutación del síndrome de Timothy tienen autismo como síntoma, entre otros problemas.
El autismo es un espectro de trastornos del desarrollo de interacción social y verbal deteriorada. Desafortunadamente, la ciencia médica no ha desarrollado un método para tratar las causas subyacentes del autismo. En consecuencia, comprender qué va mal en el desarrollo del cerebro autista es un área de considerable investigación.
En el estudio actual, los científicos plantean la hipótesis de que el autismo en los pacientes con síndrome de Timothy es causado por una mutación genética que interfiere con la comunicación de las células nerviosas.
Específicamente, los científicos creen que la mutación genética hace que los canales de calcio en las membranas neuronales sean defectuosos, lo que interfiere con la forma en que esas neuronas se comunican y se desarrollan.
El flujo de calcio hacia las neuronas les permite disparar, y la forma en que se regula el flujo de calcio es un factor fundamental en el funcionamiento de nuestro cerebro.
Los investigadores también encontraron que las células cerebrales cultivadas a partir de individuos con síndrome de Timothy producían menos células del tipo que conectan ambas mitades del cerebro, así como una sobreproducción de dos de los mensajeros químicos del cerebro, la dopamina y la noradrenalina. Además, descubrieron que podían revertir estos efectos bloqueando químicamente los canales defectuosos.
Sergiu Pasca, M.D., y Ricardo Dolmetsch, Ph.D., dirigieron el estudio, que se publica en línea en Medicina natural.
Según los investigadores, las lagunas en nuestra comprensión de las causas de los trastornos psiquiátricos como el autismo han dificultado su tratamiento. Naturalmente, la investigación sobre el autismo y otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas está limitada por la incapacidad de muestrear y experimentar con tejidos cerebrales vivos.
Para abordar esto, Dolmetsch y sus colegas utilizaron un enfoque novedoso que involucra lo que se conoce como células madre pluripotentes inducidas o células iPS.
“Desarrollamos una forma de tomar células de la piel de humanos con síndrome de Timothy y convertirlas en células madre, y luego convertir esas células madre en neuronas”, dijo Dolmetsch. Los científicos cultivaron estas células iPS como grupos que flotan libremente en una solución rica en nutrientes, y luego transfirieron los grupos a placas de cultivo de tejidos.
En el medio, algunas de las placas desarrollaron esferas tridimensionales parecidas a cerebros cuyas células luego migraron hacia afuera y maduraron en neuronas.
Estas neuronas formaron tres capas distintas, una buena primera aproximación de tejido vivo en el cerebro. Al visualizar estas neuronas bajo un microscopio y cuantificar su expresión genética, los científicos pudieron caracterizar a nivel celular las anomalías que pueden estar asociadas con el autismo.
Las neuronas que crecieron a partir de las células iPS del síndrome de Timothy mostraron picos más grandes de lo normal en los niveles de calcio, lo que sugiere que los canales de calcio perdieron su capacidad para apagarse. Esto provocó cambios dramáticos en la señalización neuronal, reconfigurando cómo se expresaban los genes.
El hallazgo refuerza la opinión de que el autismo es el resultado de defectos en la conectividad cerebral.
Pasca y Dolmetsch tuvieron un momento "ajá" cuando se dieron cuenta de que las neuronas que crecían a partir de las células del síndrome de Timothy estaban produciendo demasiada enzima más crítica para producir dopamina y norepinefrina, que desempeñan un papel importante en el procesamiento sensorial y el comportamiento social. La comprensión puede ofrecer pistas importantes sobre las causas de los problemas observados en el autismo.
Para determinar si el aumento de la enzima fue reversible, los científicos trataron las neuronas con una sustancia química que bloquea los canales de calcio defectuosos, llamada roscovitina.
Vieron una reducción de casi el 70 por ciento en la proporción de células que producen la enzima, lo que confirma que el canal de calcio defectuoso era el culpable de producir demasiada dopamina y norepinefrina. Tal reversibilidad sugiere que ciertas anomalías celulares en el autismo pueden tratarse.
Dolmetsch advirtió, sin embargo, que la roscovitina no está aprobada actualmente para su uso en humanos y nunca se ha probado en niños. Si bien actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el cáncer de pulmón, se informa que causa náuseas y otros efectos secundarios.
"Los efectos secundarios informados probablemente se deben al hecho de que, además de dirigirse al canal que está mutado en el autismo, la roscovitina también inhibe las quinasas que son necesarias para la proliferación celular", dijo. "Creemos que la roscovitina es un buen punto de partida, pero probablemente deba optimizarse antes de que sea útil para el autismo".
Mientras tanto, el estudio representa un logro importante con su éxito en el desarrollo de una técnica para recrear cómo se desarrollan las neuronas de las personas con síndrome de Timothy en un entorno de laboratorio. Es la primera vez que ha sido posible estudiar el trastorno en células humanas en lugar de células de ratón, por lo que representa un mejor modelo clínico, dijo Dolmetsch.
“Estos resultados podrían conducir a una herramienta de investigación muy poderosa”, dijo. "Es una enfermedad psiquiátrica humana en una placa de Petri".
Fuente: Centro Médico de la Universidad de Stanford
