Estudio de ratones identifica un nuevo objetivo para el tratamiento de la depresión
Si bien el estudio se realizó en ratones, el circuito cerebral involucrado en esta nueva vía es en gran medida idéntico entre roedores y humanos, lo que aumenta las probabilidades de que los hallazgos apunten hacia nuevas terapias para la depresión y otros trastornos, señalan los investigadores.
Si bien es probable que uno de cada seis estadounidenses sufra depresión a lo largo de su vida, los medicamentos actuales son inadecuados o eventualmente dejan de funcionar en hasta el 50 por ciento de los pacientes, anotó Robert Malenka, MD, PhD, y el profesor Nancy Friend Pritzker en Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento.
"Esto puede deberse a que todos los medicamentos actuales para la depresión funcionan a través de los mismos mecanismos", dijo. “Aumentan los niveles de una u otra de dos moléculas pequeñas que algunas células nerviosas del cerebro utilizan para enviarse señales entre sí. Para obtener mejores tratamientos, es muy necesario comprender con mayor detalle la biología cerebral que subyace a los síntomas de la depresión ".
Malenka es el autor principal del nuevo estudio, publicado en Naturaleza, que muestra cómo una hormona que se sabe que afecta el apetito apaga la capacidad del cerebro para experimentar placer cuando un animal está estresado.
La hormona, la melanocortina, envía señales al circuito de recompensa del cerebro, que ha evolucionado para guiar a los animales hacia recursos, comportamientos y entornos, como la comida, el sexo y el calor, que mejoran sus perspectivas de supervivencia.
Las causas específicas de la depresión no se comprenden bien, dijeron los investigadores. No existe una prueba de laboratorio para la depresión (el diagnóstico se basa principalmente en los propios informes de los pacientes sobre letargo, abatimiento, desesperación y alteraciones del apetito y el sueño), pero un síntoma fundamental es la anhedonia, también conocida como blues.
Sin embargo, en la búsqueda de nuevos compuestos para combatir la depresión, los desarrolladores de medicamentos generalmente han utilizado pruebas de comportamientos de ratones que pueden no reflejar realmente esta característica clave de la depresión, y también pueden limitar la búsqueda de medicamentos efectivos, según Malenka.
Para este estudio, Malenka y sus colegas probaron la capacidad de un ratón para experimentar el disfrute. En otra desviación de la práctica más común en los estudios de la depresión, los científicos realizaron sus mediciones de comportamiento después de exponer a los ratones a estrés crónico en lugar de simplemente colocar a ratones normales en una sola situación estresante.
El investigador señala específicamente la prueba de "natación forzada", en la que los científicos arrojan un roedor al agua y miden cuánto tiempo tarda el animal en dejar de intentar nadar, un resultado que se supone que indica "desesperación conductual".
Los investigadores dicen que esta suposición es una pista falsa porque imputa un estado mental (desesperación) a ratas y ratones.
En cambio, los investigadores decidieron usar ratones con estrés crónico para explorar el efecto de una molécula natural, la melanocortina.
"Algunos estudios dispersos habían sugerido que el estrés crónico aumentaba los niveles de melanocortina en el cerebro", dijo Malenka. "Y se sabía que los animales estresados tienen un mayor número de receptores de melanocortina en el núcleo accumbens", que es una región clave del circuito de recompensa.
Sin embargo, lo que aún no se sabía es si la melanocortina realmente afectó al núcleo accumbens o cómo, dijo. "Queríamos averiguarlo, porque nos preguntábamos si modulando la actividad de la melanocortina con un fármaco podríamos aliviar o prevenir un síntoma importante de depresión", explicó.
El equipo de Malenka sometió a los ratones a estrés crónico confinándolos de tres a cuatro horas al día en pequeños tubos con orificios para que el aire fluyera durante un período de ocho días.
Luego sometieron a los ratones a la prueba de preferencia de sacarosa que se usa a menudo en los laboratorios. Los investigadores señalan que si le das a los ratones la opción de elegir entre agua y agua que contiene azúcar disuelta, generalmente optan por el agua azucarada. Sin embargo, los ratones con estrés crónico pierden esa preferencia, al igual que las personas que sufren depresión pierden la alegría de sus vidas.
Malenka informa que el confinamiento estresante redujo claramente la preferencia de los ratones por el agua azucarada sobre el agua corriente. Los animales también perdieron entre el cinco y el 10 por ciento de su peso corporal, otro síntoma frecuente de depresión, dijo.
Los investigadores también utilizaron técnicas electrofisiológicas, bioquímicas y de transferencia de genes para delinear los circuitos cerebrales precisos involucrados en los cambios de comportamiento inducidos por el estrés hasta el nivel molecular.
Por ejemplo, los científicos examinaron las células nerviosas del núcleo accumbens que contienen receptores de melanocortina.
Los científicos encontraron que tanto el estrés crónico como la administración directa de melanocortina disminuían la fuerza de señalización de algunos de los diminutos contactos electroquímicos, conocidos como sinapsis, en un conjunto de células nerviosas en el núcleo accumbens que contienen receptores de melanocortina. Cuando se eliminaron estos receptores, el mismo confinamiento estresante ya no provocó cambios en las sinapsis de esas células nerviosas.
Al mismo tiempo, a pesar de la experiencia estresante de una semana, la preferencia de azúcar de los ratones volvió a la normalidad y los animales ya no perdieron peso.
Luego, los investigadores sustituyeron el agua por cocaína. Obtuvieron los mismos resultados con la cocaína que en su experimentación anterior, lo que es una prueba más de que los cambios crónicos inducidos por el estrés en el cerebro debido a la acción de la melanocortina hacen que un animal pierda su capacidad para experimentar placer, dijeron los investigadores.
Además, Malenka y sus colaboradores demostraron que el circuito cerebral que transmite el mensaje similar a la depresión de la melanocortina al circuito de recompensa funciona independientemente del circuito responsable de hacer que un ratón se rinda cuando el juego se vuelve demasiado difícil. La manipulación de la vía asociada a la melanocortina en el núcleo accumbens no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento de los ratones en la prueba de nado forzado, dijeron los investigadores, y señalaron que los ratones estresados se rindieron con la misma facilidad cuando los receptores de melanocortina en su núcleo accumbens se agotaron como cuando se agotaron. no estaban.
La vía de la melanocortina ya es de interés para las compañías farmacéuticas, dijo Malenka, porque parece estar involucrada en los trastornos del apetito. Esto significa que las empresas ya tienen imitadores e inhibidores de la melanocortina a su disposición que podrían usarse en pruebas clínicas para determinar si el manejo de la señalización de melanocortina de los pacientes alivia la anhedonia, dijo.
Esto podría tener implicaciones más allá de los tratamientos para la depresión porque la anhedonia se manifiesta en otros síndromes neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia, así como en personas con enfermedades terminales que han perdido la esperanza, concluyó.
Fuente: Centro Médico de la Universidad de Stanford
