Mejores medicamentos antipsicóticos pueden estar en el horizonte
Aunque los medicamentos antipsicóticos han ayudado a muchas personas con esquizofrenia, trastorno bipolar y trastornos del espectro autista, los medicamentos a menudo vienen con efectos secundarios graves debido a sus interacciones con docenas de otros receptores cerebrales.
En un nuevo estudio, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) y la Universidad de California en San Francisco (UCSF) han resuelto la primera estructura cristalina de alta resolución del receptor de dopamina 2 (DRD2) unido al antipsicótico fármaco risperidona, lo que resulta en una herramienta largamente esperada por los desarrolladores de fármacos, psiquiatras y neurocientíficos.
El hallazgo permitirá a los científicos activar selectivamente DRD2, reduciendo así potencialmente una gran cantidad de efectos secundarios graves de los fármacos antipsicóticos, como aumento de peso, ansiedad, mareos, problemas digestivos graves, agitación, movimiento muscular involuntario y muchos otros.
“Si queremos crear mejores medicamentos, el primer paso es ver cómo se ve el receptor D2 con detalles de alta resolución cuando está estrechamente ligado a un fármaco”, dijo el autor principal Bryan L. Roth, MD, Ph.D., el Profesor Distinguido Michael Hooker de Terapéutica de Proteínas y Proteómica Traslacional en la Facultad de Medicina de la UNC. "Ahora tenemos la estructura y la estamos explorando para encontrar nuevos compuestos que esperamos puedan ayudar a millones de personas que necesitan mejores tratamientos".
Alrededor del 30 por ciento de los medicamentos en el mercado activan receptores acoplados a proteína G en las superficies celulares y desencadenan señales químicas dentro de las células para producir sus efectos terapéuticos.
En el caso de los medicamentos antipsicóticos, un efecto es el alivio de los síntomas psicóticos asociados con la esquizofrenia, el trastorno bipolar y muchas otras enfermedades psiquiátricas.
Desafortunadamente, dado que los científicos no han entendido las diferencias estructurales entre los diferentes tipos de receptores en el cerebro, la mayoría de los fármacos no se pueden desarrollar para apuntar a un solo tipo de receptor. En cambio, interactúan no solo con DRD2, sino con una miríada de otros receptores de dopamina, serotonina, histamina y alfa adrenérgicos, lo que provoca efectos secundarios graves.
Durante 30 años, DRD2 ha sido objeto de un extenso estudio, pero hasta ahora los investigadores carecían de una estructura de alta resolución de DRD2 adherida a un compuesto. La risperidona es un medicamento antipsicótico comúnmente recetado aprobado para su uso en la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno del espectro autista. La risperidona es también uno de los pocos fármacos antipsicóticos "atípicos" aprobados para su uso en niños.
"Con esta estructura de alta resolución en la mano, anticipamos el descubrimiento de compuestos que interactúan con DRD2 en formas específicas importantes para mayores acciones terapéuticas y menos efectos secundarios", dijo Roth.
Los investigadores han estudiado tradicionalmente la estructura química de las proteínas mediante una técnica llamada cristalografía de rayos X. Usan varios métodos para inducir a la proteína a condensarse en una red cristalina compacta, luego disparan rayos X al cristal y finalmente calculan la estructura de la proteína a partir de los patrones de difracción resultantes.
Sin embargo, lograr que la proteína DRD2 se cristalice mientras también está unida a un fármaco ha sido imposible durante décadas porque los receptores son proteínas notoriamente volubles: pequeñas, frágiles y, por lo general, en movimiento al unirse a los compuestos.
Para superar los desafíos técnicos, el equipo de investigación llevó a cabo una serie de estudios minuciosos durante varios años para persuadir al DRD2 para que cristalizara mientras estaba fuertemente unido a la risperidona.
Una vez que obtuvieron la imagen de alta resolución, pudieron ver que la risperidona se une a DRD2 de una manera completamente inesperada. Un modelo computacional adicional realizado por investigadores de UCSF mostró que el modo de unión de la risperidona era impredecible. Descubrieron un bolsillo nunca antes visto en el receptor que podría apuntar para crear fármacos más selectivos.
"Ahora que podemos ver las diferencias estructurales entre receptores similares, como el receptor de dopamina D4 y el DRD2, podemos imaginar nuevos métodos para crear compuestos que solo se unan al DRD2 sin interactuar con decenas de otros receptores cerebrales". dijo Daniel Wacker, Ph.D., coautor correspondiente del estudio. "Este es precisamente el tipo de información que necesitamos para crear terapias más seguras y efectivas".
Los nuevos hallazgos se publican en la revista Naturaleza.
Fuente: University of North Carolina Health Care
