Estudio del pez cebra ayuda a identificar genes relacionados con el autismo y la esquizofrenia

Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Duke trasplantaron recientemente un conjunto de genes humanos en un pez cebra y luego lo usaron para identificar genes responsables del tamaño de la cabeza al nacer. El tamaño de la cabeza en los bebés humanos está relacionado con el autismo, así como con otros trastornos neurológicos importantes, como la esquizofrenia.

"En la investigación médica, necesitamos analizar los eventos en biología para poder comprender los mecanismos precisos que dan lugar a los rasgos del neurodesarrollo", dijo el autor principal Nicholas Katsanis, Ph.D., profesor de biología del desarrollo, pediatría y biología celular.

Katsanis dijo que sabía que una región del cromosoma 16 era uno de los mayores contribuyentes genéticos al autismo y la esquizofrenia, pero una conversación en una reunión médica europea le indicó que los cambios dentro de esa misma región también estaban relacionados con cambios en el tamaño de la cabeza de un recién nacido. .

El problema era difícil de abordar porque la región tenía grandes deleciones y duplicaciones en el ADN, que son las mutaciones más comunes en los humanos, dijo, y agregó: "La interpretación es terriblemente difícil".

Eso se debe a que una duplicación de ADN o un ADN faltante generalmente involucra varios genes.

“Es muy difícil pasar de 'aquí hay una región con muchos genes, a veces más de 50' a 'estos son los genes que están impulsando esta patología'”, dijo Katsanis.

Luego tuvo un momento de bombilla. El área del genoma que los investigadores estaban explorando dio lugar a defectos opuestos en términos de crecimiento de células cerebrales.

"Nos dimos cuenta de que la sobreexpresión de un gen en cuestión podría dar un fenotipo, una cabeza más pequeña, mientras que apagar el mismo gen podría producir el otro, una cabeza más grande", dijo.

Los investigadores trasplantaron un área de duplicación común del cromosoma 16 humano que se sabe contiene 29 genes en embriones de pez cebra y luego aumentaron sistemáticamente la actividad para encontrar cuál podría causar una cabeza pequeña (microcefalia). Luego suprimieron el mismo conjunto de genes para ver si alguno de ellos causaba el defecto recíproco: cabezas más grandes (macrocefalia).

Los investigadores sabían que la eliminación de la región que contenía estos 29 genes ocurría en el 1,7 por ciento de los niños con autismo, dijo.

El equipo tardó unos meses en diseccionar tal "variante del número de copias", una alteración del genoma que da como resultado un número anormal de una o más secciones de ADN cromosómico, informó.

"Ahora podemos pasar de un hallazgo genético que es sensible a la dosis y comenzar a hacer preguntas razonables sobre este gen en lo que respecta a los rasgos neurocognitivos, lo cual es un gran salto", dijo Katsanis, explicando que neurocognitivo se refiere a la capacidad de pensar, concentrarse, razonar, recordar, procesar información, aprender, comprender y hablar.

Katsanis admite que existen "limitaciones importantes en el estudio del comportamiento autista o esquizofrénico en el pez cebra, pero podemos medir el tamaño de la cabeza, el tamaño de la mandíbula o las anomalías faciales".

El gen en cuestión, KCTD13, es responsable de impulsar el tamaño de la cabeza en el pez cebra al regular la creación y destrucción de nuevas células cerebrales. Este descubrimiento permitió al equipo enfocarse en el gen análogo en humanos.

"Este gen contribuye a los casos de autismo y probablemente está asociado con la esquizofrenia y también con la obesidad infantil", dijo Katsanis.

Una vez que se ha descubierto el gen, los investigadores pueden examinar la proteína que produce. “Una vez que tiene la proteína, puede comenzar a hacer valiosas preguntas funcionales y aprender qué hace el gen en el animal o en el ser humano”, dijo Katsanis.

Las variantes de número de copias, como las que este equipo encontró en el cromosoma 16, ahora se cree que son una de las fuentes más comunes de mutaciones genéticas. Se han encontrado cientos, si no miles, de tales deleciones y duplicaciones cromosómicas en pacientes con una amplia gama de problemas clínicos, en particular trastornos del neurodesarrollo, dijo el investigador.

"Ahora podemos tener una herramienta eficiente para diseccionarlos, lo que nos da la capacidad de mejorar tanto el diagnóstico como la comprensión de los mecanismos de la enfermedad", dijo Katsanis.

El estudio fue publicado en línea en la revista Naturaleza.

Fuente: Centro Médico de la Universidad de Duke