Zebrafish to Man, Seguimiento de la genética del autismo
Da la casualidad de que el pez cebra se ha estudiado durante mucho tiempo como un modelo para el desarrollo del cerebro desde las perspectivas molecular, genética y neurocientífica. En un nuevo estudio, los investigadores se propusieron explorar un grupo de aproximadamente dos docenas de genes que se sabe que faltan o están duplicados en aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes autistas.
Aunque la mayoría de las funciones de los genes eran desconocidas, los investigadores descubrieron que casi todos producían anomalías cerebrales cuando se eliminaban en embriones de pez cebra.
Los hallazgos deberían ayudar a los investigadores a identificar genes para estudios adicionales en mamíferos, dijo la Dra. Hazel Sive, profesora de biología y decana asociada de la Facultad de Ciencias del MIT.
Se cree que el autismo surge de una variedad de defectos genéticos; esta investigación es parte de un esfuerzo amplio para identificar genes culpables y desarrollar tratamientos que los apunten.
“Ese es realmente el objetivo: pasar de un animal que comparte vías moleculares, pero que no adquiere comportamientos autistas, a humanos que tienen las mismas vías y muestran estos comportamientos”, dijo Sive.
Sive y sus colegas describieron sus hallazgos en un artículo reciente en la edición en línea de la revista. Modelos y mecanismos de enfermedad.
Sive recuerda que algunos de sus colegas se rieron entre dientes cuando propuso por primera vez estudiar los trastornos del cerebro humano en los peces, pero en realidad es un punto de partida lógico, dijo.
Los trastornos cerebrales son difíciles de estudiar porque la mayoría de los síntomas son de comportamiento y los mecanismos biológicos detrás de esos comportamientos no se comprenden bien, dijo.
"Pensamos que, dado que realmente sabemos tan poco, un buen lugar para comenzar sería con los genes que confieren riesgo en los seres humanos a varios trastornos de salud mental, y estudiar estos diversos genes en un sistema en el que se puedan estudiar fácilmente". Dijo Sive.
Esos genes tienden a ser los mismos en todas las especies, conservados a lo largo de la evolución, desde peces hasta ratones y humanos, aunque pueden controlar resultados algo diferentes en cada especie.
En el estudio, Sive y sus colegas se centraron en una región genética conocida como 16p11.2.
La región 16p11.2 "central" incluye 25 genes. Tanto las deleciones como las duplicaciones en esta región se han asociado con el autismo, pero no estaba claro cuál de los genes podría producir los síntomas de la enfermedad.
“En ese momento, había un indicio sobre algunos de ellos, pero muy pocos”, dijo Sive.
Sive y su equipo comenzaron identificando genes de pez cebra análogos a los genes humanos que se encuentran en esta región. (En el pez cebra, estos genes no están agrupados en un solo fragmento genético, sino que están dispersos en muchos cromosomas).
Los investigadores estudiaron un gen a la vez, silenciando cada uno con cadenas cortas de ácidos nucleicos que se dirigen a un gen en particular y evitan que se produzca su proteína.
Para 21 de los genes, el silenciamiento condujo a un desarrollo anormal. La mayoría produjeron déficits cerebrales, incluido el desarrollo inadecuado del cerebro o los ojos, adelgazamiento del cerebro o inflación de los ventrículos cerebrales, cavidades que contienen líquido cefalorraquídeo.
Los investigadores también encontraron anomalías en el cableado de los axones, las largas proyecciones neuronales que llevan mensajes a otras neuronas y en los comportamientos simples de los peces. Los resultados muestran que los genes 16p11.2 son muy importantes durante el desarrollo del cerebro y ayudan a explicar la conexión entre esta región y los trastornos cerebrales.
Además, los investigadores pudieron restaurar el desarrollo normal tratando a los peces con los equivalentes humanos de los genes que habían sido reprimidos.
“Eso te permite deducir que lo que estás aprendiendo en los peces corresponde a lo que ese gen está haciendo en los humanos. El gen humano y el gen del pez son muy similares ”, dijo Sive.
Para averiguar cuál de estos genes podría tener un efecto fuerte en el autismo u otros trastornos, los investigadores se propusieron identificar genes que producen un desarrollo anormal cuando su actividad se reduce en un 50 por ciento, lo que sucedería en alguien a quien le falta una copia del gene.
Los investigadores identificaron dos de estos genes en la región 16p11.2. Uno, llamado kif22, codifica una proteína involucrada en la separación de cromosomas durante la división celular; otra, la aldolasa a, participa en la glucólisis, el proceso de descomposición del azúcar para generar energía para la célula.
Aunque el pez cebra se ha estudiado durante mucho tiempo como un modelo de desarrollo cerebral, la nueva investigación del MIT agrega una nueva dimensión a su utilidad, dijo el Dr. Su Guo, profesor asociado de ciencias farmacéuticas en la Universidad de California en San Francisco.
"Este es un trabajo realmente agradable que muestra la importancia del pez cebra para revelar los mecanismos de la enfermedad relacionados con los trastornos mentales humanos, en este caso, el autismo", dijo Guo, que no participó en este estudio.
Fuente: MIT
