Cómo los medicamentos para la esquizofrenia siembran semillas de resistencia

Un nuevo estudio ha identificado por qué ciertos medicamentos tienen un éxito desigual en el tratamiento de la esquizofrenia; eficaz al principio, pero con la administración crónica cada vez menos.

En el estudio, publicado en línea en la revista Neurociencia de la naturaleza, los científicos investigaron las razones genéticas externas (llamadas factores epigenéticos) que causan la resistencia al tratamiento a los fármacos antipsicóticos atípicos.

El uso de fármacos antipsicóticos es el estándar de atención para la esquizofrenia. Los investigadores de la Facultad de Medicina de Mount Sinai informan que el 30 por ciento de las personas con esquizofrenia no responden a los tratamientos disponibles actualmente.

Los investigadores descubrieron que, con el tiempo, una enzima en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos, analizada en la autopsia, comienza a compensar los cambios químicos prolongados causados ​​por los antipsicóticos, lo que reduce la eficacia de los fármacos.

“Estos resultados son innovadores porque muestran que la resistencia a los medicamentos puede ser causada por los mismos medicamentos recetados para tratar la esquizofrenia, cuando se administran de forma crónica”, dijo Javier González-Maeso, Ph.D., investigador principal del estudio.

Los investigadores encontraron que una enzima llamada HDAC2 estaba altamente expresada en el cerebro de ratones tratados crónicamente con fármacos antipsicóticos, lo que resultaba en una menor expresión del receptor llamado mGlu2 y una recurrencia de los síntomas psicóticos. Se observó un hallazgo similar en los cerebros post mortem de pacientes esquizofrénicos.

En respuesta, el equipo de investigación administró una sustancia química llamada ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), que inhibe toda la familia de HDAC. Este tratamiento evitó el efecto perjudicial del antipsicótico llamado clozapina sobre la expresión de mGlu2 y también mejoró los efectos terapéuticos de los antipsicóticos atípicos en modelos de ratón.

Investigaciones anteriores realizadas por el equipo mostraron que el tratamiento crónico con el antipsicótico clozapina causa la represión de la expresión de mGlu2 en la corteza frontal de los ratones, un área del cerebro clave para la cognición y la percepción.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que este efecto de la clozapina sobre mGlu2 puede desempeñar un papel crucial en la restricción de los efectos terapéuticos de los fármacos antipsicóticos.

“Habíamos encontrado previamente que la administración crónica de fármacos antipsicóticos provoca cambios bioquímicos en el cerebro que pueden limitar los efectos terapéuticos de estos fármacos”, dijo González-Maeso. "Queríamos identificar el mecanismo molecular responsable de este cambio bioquímico y explorarlo como un nuevo objetivo para nuevos fármacos que mejoren la eficacia terapéutica de los fármacos antipsicóticos".

Mitsumasa Kurita, Ph.D., becaria postdoctoral en Mount Sinai y autora principal del estudio, dijo: “Encontramos que los fármacos antipsicóticos atípicos desencadenan un aumento de HDAC2 en la corteza frontal de las personas con esquizofrenia, que luego reduce la presencia de mGlu2 y, por lo tanto, limita la eficacia de estos fármacos ".

Como resultado de estos hallazgos, el equipo de González-Maeso ahora está desarrollando compuestos que inhiben específicamente HDAC2 como tratamientos complementarios a los antipsicóticos.

Fuente: The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine

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