Por qué los medicamentos contra la demencia funcionan en el laboratorio pero no en los humanos
En un nuevo estudio, publicado en línea en la revista Informes de células madre, los investigadores proporcionan pistas interesantes sobre las fallas.
En el artículo, los expertos sugieren por qué los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), que han tratado con éxito los signos moleculares de la enfermedad de Alzheimer en modelos celulares y animales, finalmente fracasaron en los estudios clínicos.
Descubrieron que aunque los compuestos funcionaban en líneas de células no neuronales que se utilizan normalmente en la detección de fármacos farmacéuticos, las neuronas humanas son resistentes a esta clase de fármacos.
“Los resultados de nuestro estudio son importantes para futuros enfoques de desarrollo de fármacos, porque implican que los estudios de validación y selección de compuestos podrían ser mucho más fiables si se realizan utilizando el tipo de célula humana afectada por la enfermedad en cuestión”, dijo Oliver Brüstle, senior -autor del estudio con su colega Philipp Koch, MD
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia entre las personas mayores, sin embargo, actualmente no existen medicamentos eficaces para detener, retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad.
El Alzheimer se caracteriza por la acumulación de compuestos llamados péptidos Aβ en el cerebro, y se cree que este proceso causa neurodegeneración progresiva y demencia.
Los péptidos Aβ42 más largos tienden a agregarse más que los péptidos Aβ40 más cortos, y se usa una alta proporción de Aβ42 a Aβ40 como biomarcador de la enfermedad de Alzheimer.
Se ha descubierto que los AINE restringen el procesamiento de Aß, lo que da como resultado una disminución de las proporciones de Aß42 / 40 en varios modelos celulares y animales de la enfermedad.
Pero por razones previamente desconocidas, estos medicamentos no lograron retrasar la progresión de la enfermedad en los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3.
Brüstle y Koch revisaron este enigma y, por primera vez, probaron directamente la efectividad de los AINE en neuronas humanas.
Utilizaron un enfoque de células madre inducidas, que implicaba tomar células de la piel de pacientes con enfermedad de Alzheimer, reprogramar estas células en células madre de tipo embrionario y luego convertirlas en neuronas.
Estas neuronas mostraron relaciones elevadas de Aβ42 / Aβ40, que no respondieron a concentraciones terapéuticamente relevantes de AINE.
Por el contrario, las líneas celulares no neuronales de uso común que se emplean típicamente en el cribado de fármacos respondieron fuertemente, lo que sugiere erróneamente la eficacia de los fármacos.
"Los resultados resaltan la importancia de probar compuestos directamente en células humanas auténticas", dijo el Dr. Jerome Mertens, autor principal del estudio.
“Hasta hace poco, era difícil obtener neuronas humanas nativas para pruebas de drogas en el campo de las enfermedades neurodegenerativas.
Con los recientes avances en la tecnología de células madre, se ha hecho posible generar un número prácticamente ilimitado de neuronas humanas a partir de pacientes individuales ”, dice Brüstle.
"Esperamos que nuestros hallazgos promuevan el uso de neuronas derivadas de células madre para la detección de drogas en el campo de los trastornos neurológicos".
Fuente: Cell Press
