Un estudio con ratones da un gran paso hacia los antidepresivos de acción rápida
Un nuevo estudio por primera vez ha descrito cómo los ISRS inician su acción dirigiéndose a un tipo particular de célula nerviosa. Los hallazgos, publicados la semana pasada en la revistaNeurona, puede proporcionar un camino hacia nuevos antidepresivos que no solo serían más seguros de usar que los existentes, sino que también actuarían más rápidamente.
Durante los últimos 30 años, píldoras como Prozac o Zoloft, conocidas colectivamente como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o ISRS, han ofrecido a millones de personas una forma de deshacerse del pesado manto de la depresión.
Estos medicamentos fueron diseñados para aumentar el acceso de las células nerviosas a la serotonina, una sustancia química que ayuda al cerebro a regular ciertas emociones. Sin embargo, los investigadores aún no saben con precisión cómo funcionan los medicamentos para ajustar la química cerebral errante, o cómo hacer que funcionen mejor.
El Dr. Lucian Medrihan, quien dirigió el estudio, explica que si bien los ISRS existentes pueden producir efectos moderados en horas o incluso minutos, la mayoría de las personas no comienzan a sentirse mejor hasta que han estado tomando los medicamentos durante un período de tiempo significativo. Medrihan es investigador asociado en el laboratorio del neurocientífico y premio Nobel Dr. Paul Greengard.
El retraso en la acción es un gran inconveniente cuando se trata de tratar la depresión clínica. Los medicamentos también pueden causar una amplia gama de efectos secundarios incómodos, que incluyen náuseas, mareos, aumento de peso y disfunción sexual.
Los investigadores dicen que la idea básica detrás de los ISRS es relativamente simple. Cuando una neurona libera serotonina para enviar una señal a otra célula, normalmente reabsorbe cantidades excesivas del neurotransmisor, evitando que permanezca en el espacio donde se unen las dos células nerviosas.
Las drogas interfieren con este paso de limpieza, esencialmente prolongando la señal. Sin embargo, lo que sucede a continuación ha sido un hueso duro de roer para los neurocientíficos debido a la complejidad intrínseca del cerebro.
Al menos 1000 tipos de neuronas podrían verse potencialmente afectados por un aumento en la serotonina, y no todas responden de la misma manera.
algunos se activan, por ejemplo, mientras que otros se calman.
"Eso es porque hay 14 tipos de receptores de serotonina presentes en varias combinaciones en diferentes neuronas", dijo el Dr. Yotam Sagi, investigador asociado principal del laboratorio de Greengard. La forma en que una célula reacciona al neurotransmisor depende de la mezcolanza particular de receptores que porta.
Sagi y Medrihan se propusieron identificar los primeros pasos moleculares mediante los cuales los ISRS frenan la depresión. Para limitar su búsqueda, se concentraron en una región del cerebro conocida como giro dentado y en un grupo particular de células llamadas neuronas que expresan colecistoquinina (CCK), que sospechaban que estaban afectadas por cambios de serotonina inducidos por ISRS.
Usando una técnica llamada purificación por afinidad de ribosoma de traducción, desarrollada en Rockefeller por Nathaniel Heintz y Greengard, Sagi pudo identificar los receptores de serotonina presentes en las células CCK.
"Pudimos demostrar que un tipo de receptor, llamado 5-HT2A, es importante para el efecto a largo plazo de los ISRS", dice, "mientras que el otro, el 5-HT1B, media el inicio de su efecto".
A continuación, Medrihan estableció una serie de intrincados experimentos para ver si podía imitar una respuesta ISRS manipulando las neuronas CCK en ratones vivos.
Suprimió la actividad de estas células con quimiogenética, una técnica que permite activar o desactivar las células nerviosas a voluntad, y colocó paneles de pequeños electrodos dentro del cerebro de los ratones. Luego monitoreó la activación de otras neuronas en la circunvolución dentada.
“Hace solo cinco años, esta investigación no habría sido factible”, dijo sobre los métodos involucrados.
Los resultados fueron inconfundibles: cuando se inhibieron las neuronas CCK de un ratón, se encendieron las mismas vías neuronales que median las respuestas a los ISRS. Al apuntar a estas células, los científicos aparentemente habían recreado una respuesta acelerada similar al Prozac sin el medicamento en sí.
También realizaron experimentos de comportamiento colocando a los ratones en una piscina y monitoreando sus patrones de natación.
Después de silenciar brevemente las neuronas CCK, el comportamiento de estos animales, que no habían recibido ningún fármaco, fue similar al observado en otros ratones después del tratamiento con Prozac: nadaron con entusiasmo prolongado.
Greengard dice que la investigación resuelve una cuestión importante en el campo. "Muchos tipos diferentes de sinapsis en todo el cerebro usan la serotonina como su neurotransmisor", dijo.
“Un tema de gran importancia ha sido identificar en qué parte de la miríada de neuronas los antidepresivos inician su acción farmacológica”.
Los hallazgos, que identifican a las neuronas CCK en la circunvolución dentada como el sitio de interés, harán avanzar la comprensión de los científicos sobre cómo funcionan los antidepresivos ISRS y "también deberían facilitar el desarrollo de nuevas clases de fármacos potentes y selectivos", dijo Greengard.
Es de suponer que estas terapias futuras actuarían más rápido que los ISRS existentes y también podrían producir menos efectos secundarios.
Fuente: Universidad Rockefeller
