Estudio de todo el genoma encuentra mutaciones de esquizofrenia no detectadas previamente
Un nuevo estudio, publicado en Comunicaciones de la naturaleza, sugiere que las variantes genéticas estructurales ultrararas podrían desempeñar un papel en la esquizofrenia.
La mayor parte de la investigación genética sobre la esquizofrenia ha buscado comprender el papel que juegan los genes en el desarrollo y la heredabilidad de la esquizofrenia. Y aunque se han hecho muchos descubrimientos, todavía faltan muchas piezas.
Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) han realizado el mayor estudio de secuenciación del genoma completo de la esquizofrenia para proporcionar una imagen más completa del papel que juega el genoma humano en esta enfermedad.
“Nuestros resultados sugieren que las variantes estructurales ultrararas que afectan los límites de una estructura específica del genoma aumentan el riesgo de esquizofrenia”, dijo el autor principal Jin Szatkiewicz, PhD, profesor asociado en el Departamento de Genética de la UNC.
"Las alteraciones en estos límites pueden conducir a una desregulación de la expresión génica, y creemos que los estudios mecanicistas futuros podrían determinar los efectos funcionales precisos que estas variantes tienen en la biología".
Las investigaciones anteriores sobre la genética de la esquizofrenia se han relacionado principalmente con el uso de variaciones genéticas comunes conocidas como SNP (alteraciones en secuencias genéticas comunes y cada una de ellas afecta a un solo nucleótido), variaciones raras en la parte del ADN que proporciona instrucciones para producir proteínas o variaciones estructurales muy grandes. (alteraciones que afectan a unos cientos de miles de nucleótidos).
Estos estudios brindan instantáneas del genoma en lo que potencialmente se relaciona con la esquizofrenia, pero dejan una gran parte del genoma en un misterio.
En el nuevo estudio, el equipo de investigación examinó el genoma completo mediante un método llamado secuenciación del genoma completo (WGS). La razón principal por la que WGS no se ha utilizado más ampliamente es que es muy caro.
Para este estudio, una colaboración internacional reunió fondos de subvenciones del Instituto Nacional de Salud Mental y fondos de contrapartida de SciLife Labs de Suecia para llevar a cabo una secuenciación profunda del genoma completo en 1.165 personas con esquizofrenia y 1.000 controles, el estudio WGS más grande conocido sobre esquizofrenia.
Como resultado, se encontraron mutaciones previamente indetectables en el ADN que los investigadores nunca habían visto antes en la esquizofrenia.
En particular, los hallazgos enfatizan el papel que los dominios asociados topológicamente (TAD) (una estructura del genoma tridimensional) podrían desempeñar en el desarrollo de la esquizofrenia. Los TAD son regiones distintas del genoma con límites estrictos entre ellos que evitan que los dominios interactúen con el material genético en los TAD vecinos.
Cambiar o romper estos límites permite interacciones entre genes y elementos reguladores que normalmente no interactuarían.
Cuando ocurren estas interacciones, puede haber resultados negativos en la expresión genética que podrían resultar en defectos congénitos, formación de cánceres y trastornos del desarrollo.
Los investigadores descubrieron que las variantes estructurales extremadamente raras que afectan los límites del TAD en el cerebro ocurren con mucha más frecuencia en personas con esquizofrenia que en aquellas sin ella. Las variantes estructurales son grandes mutaciones que pueden involucrar secuencias genéticas faltantes o duplicadas, o secuencias que no están en el genoma típico.
Este hallazgo sugiere que los límites de TAD fuera de lugar o faltantes pueden contribuir al desarrollo de la esquizofrenia, y las variantes estructurales que afectan a los TAD pueden ser candidatos principales para futuros estudios de esquizofrenia.
"Una posible investigación futura sería trabajar con células derivadas de pacientes con estas mutaciones que afectan a los TAD y averiguar qué sucedió exactamente a nivel molecular", dijo Szatkiewicz, profesor asistente adjunto de psiquiatría en la UNC.
"En el futuro, podríamos utilizar esta información sobre los efectos del TAD para ayudar a desarrollar fármacos o tratamientos de medicina de precisión que puedan reparar los TAD alterados o las expresiones génicas afectadas que pueden mejorar los resultados del paciente".
Fuente: University of North Carolina Health Care
