Estudio de la mosca de la fruta analiza el papel de las proteínas en la demencia agresiva

Se han descubierto nuevos mecanismos en el desarrollo de una forma agresiva de demencia llamada demencia frontotemporal. Esta es la tercera forma más común de demencia de inicio temprano, que a menudo comienza en los 50 años del paciente.

"Frontotemporal" se refiere a los dos lóbulos del cerebro que se dañan en este tipo de demencia. Los lóbulos frontales del cerebro, detrás de la frente, controlan el comportamiento, las emociones y el lenguaje. Los lóbulos temporales, a ambos lados del cerebro, controlan nuestra comprensión de las palabras.

La demencia frontotemporal se produce cuando las células nerviosas de uno o cualquiera de estos lóbulos del cerebro mueren y se producen cambios en sus vías de conexión. El tejido cerebral de los lóbulos frontal y temporal se contrae con el tiempo.

Esto hace que las habilidades del lenguaje se vean afectadas y la personalidad y el comportamiento cambien, por lo que el paciente puede volverse excesivamente desinhibido en situaciones sociales.

En contraste con la enfermedad de Alzheimer, las personas con demencia frontotemporal en etapa temprana tienden a no tener problemas con la memoria diaria o con las habilidades visuales, como juzgar las distancias entre objetos.

Un equipo dirigido por el Dr. Sean Sweeney de la Universidad de York, Reino Unido, colaboró ​​con investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y la Universidad de Puerto Rico. Juntos, analizaron cómo las conexiones entre las sinapsis pueden verse afectadas por cambios en una proteína llamada CHMP2B, una subunidad de la maquinaria celular llamada complejos de clasificación endosómica necesarios para el transporte (ESCRT).

En pruebas de laboratorio sobre los efectos de CHMP2B en Drosophila, una especie de mosca de la fruta, descubrieron mecanismos que provocaban que las sinapsis crecieran demasiado.

Anteriormente se sabía que las señales involucradas afectaban las reacciones inmunes, pero no se había visto antes que afectaran el crecimiento de las sinapsis. También se observó función alterada del endosoma. Esto significa que el material dentro de las celdas no se descompone correctamente.

“Estos hallazgos arrojan luz sobre los eventos que ocurren en las neuronas a medida que la demencia se afianza”, dijo el Dr. Sweeney. "Cuanto más sepamos sobre los pasos que ocurren en la progresión de la enfermedad, más oportunidades tendremos de intervenir con terapias potenciales".

La investigación fue publicada en El diario de biología celular. Estos datos apuntan a que la función del endosoma defectuosa crea una "regulación del crecimiento sináptico durante los procesos neurodegenerativos", informan.

El coautor, el Dr. Ryan West, dijo: "Esperamos que este trabajo ayude a separar los complejos procesos moleculares que ocurren en las neuronas e identificar cómo estos pueden salir mal en enfermedades neurodegenerativas, como la demencia frontotemporal".

El equipo espera que los nuevos pasos en la progresión de la enfermedad identificados aquí puedan ser dirigidos por medicamentos para detener el deterioro cognitivo.

Al comentar sobre el trabajo, la Dra. Clare Walton, de la Sociedad de Alzheimer, dijo: "Sabemos menos sobre las causas subyacentes de la demencia frontotemporal que sobre otros tipos de demencia, por lo que una investigación como esta es un paso vital hacia el desarrollo de tratamientos para la enfermedad. Se necesitarán más investigaciones para determinar si este mecanismo juega un papel similar en los humanos ".

En un editorial sobre el estudio, el Dr. Ben Short de la Universidad Rockefeller, Nueva York, N.Y., afirma que el crecimiento sináptico es estimulado por defectos en la función endosomal, lo que resulta en neurodegeneración.

“Las mutaciones en el gen que codifica la subunidad CHMP2B de ESCRT-III se han relacionado con la demencia frontotemporal”, escribe. “Además, una proteína llamada POSH se acumula en los endosomas. La eliminación de POSH de las moscas Drosophila restauró el crecimiento sináptico a niveles normales ".

Los hallazgos se confirmaron en estudios en mamíferos, donde la acumulación de POSH en neuronas condujo a un crecimiento excesivo sináptico. “Las mismas vías también podrían promover la neurodegeneración”, concluye.

También se identificó otra proteína que puede influir en el desarrollo de la demencia frontotemporal. Llamado RAB8, juega un papel en la regulación del movimiento de material a lo largo de las membranas celulares.

Se utilizaron moscas de la fruta que carecen de la proteína RAB8 para explorar el papel de la deficiencia de RAB8. Como se predijo, condujo a un crecimiento excesivo de las conexiones entre neuronas. Por lo tanto, ahora se piensa que RAB8 participa en la regulación del crecimiento de neuronas dañadas en la demencia frontotemporal y que el tratamiento para aumentar RAB8 puede ralentizar este tipo de neurodegeneración.

Sweeney ahora tiene como objetivo identificar genes adicionales involucrados en el proceso, nuevamente utilizando sus modelos de mosca de la fruta de demencia frontotemporal.

Se cree que los genes son muy importantes en la demencia frontotemporal, ya que es hereditaria con más frecuencia que otras formas de demencia.

Aproximadamente un tercio de los pacientes tienen algún antecedente familiar de demencia, y entre el 10 y el 15 por ciento tienen antecedentes familiares importantes de esta enfermedad, con varios parientes cercanos de diferentes generaciones afectados.

Los hijos o hermanos de alguien con una de las mutaciones que se sabe que causan demencia frontotemporal tienen un riesgo del 50 por ciento de portar el mismo gen defectuoso y pueden beneficiarse de un servicio de pruebas genéticas especializado.

Referencia

Ryan, J.H. et al. Rab8, POSH y TAK1 regulan el crecimiento sináptico en un modelo de Drosophila de demencia frontotemporal. Revista de biología celular, 23 de marzo de 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066

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