Un estudio puede abrir nuevas vías para los medicamentos contra la ELA

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC) han determinado la estructura de grupos tóxicos de proteínas que se cree que son importantes en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, una enfermedad neurodegenerativa mortal.

Los hallazgos del nuevo estudio podrían ser un paso crucial hacia el desarrollo de medicamentos para detener la creación de grumos y detener la progresión de la enfermedad, según los investigadores.

Las curas para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas han eludido a los científicos durante mucho tiempo, en gran parte porque se desconocen sus causas.

“Uno de los mayores enigmas del cuidado de la salud es cómo abordar las enfermedades neurodegenerativas. A diferencia de muchos cánceres y otras afecciones, actualmente no tenemos influencia contra estas enfermedades neurodegenerativas ”, dijo el autor principal del estudio, Nikolay Dokholyan, Ph.D., profesor distinguido de bioquímica y biofísica Michael Hooker en la UNC.

"Este estudio es un gran avance porque arroja luz sobre el origen de la muerte de las neuronas motoras y podría ser muy importante para el descubrimiento de fármacos".

Los pacientes con ELA sufren una parálisis gradual y una muerte prematura como resultado de la pérdida de las neuronas motoras, que son cruciales para moverse, hablar, tragar y respirar.

El estudio se centra en un subconjunto de casos de ELA (entre el uno y el dos por ciento estimado) que están asociados con variaciones en una proteína conocida como SOD1. Sin embargo, incluso en pacientes sin mutaciones en su gen SOD1, se ha demostrado que esta proteína forma grupos potencialmente tóxicos.

Los investigadores descubrieron que la proteína forma grupos temporales de tres, conocidos como "trímeros", y que estos grupos son capaces de matar células parecidas a neuronas motoras cultivadas en el laboratorio.

"Este es un paso importante porque nadie ha sabido exactamente qué interacciones tóxicas están detrás de la muerte de las neuronas motoras en pacientes con ELA", dijo Elizabeth Proctor, Ph.D., estudiante de posgrado en el laboratorio de Dokholyan en el momento del estudio y el primer autor del artículo.

“Sabiendo cómo se ven estos trímeros, podemos intentar diseñar medicamentos que impidan su formación o los secuestran antes de que puedan hacer daño”, dijo. "Estamos muy entusiasmados con las posibilidades".

Los investigadores se concentraron en la SOD1 después de que las mutaciones genéticas que afectaban a la proteína se vincularan con la ELA a principios de la década de 1990. Pero la forma exacta de proteína agregada que es responsable de matar neuronas ha sido difícil de identificar, y muchos de los grupos que se cree que son tóxicos se desintegran casi tan pronto como se forman, lo que los hace extremadamente difíciles de estudiar, anotaron los investigadores.

"Se cree que parte de lo que los hace tan tóxicos es su inestabilidad", dijo Proctor, quien ahora es investigador postdoctoral en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. "Su naturaleza inestable los hace más reactivos con partes de la célula que no deberían afectar".

Hasta ahora, los investigadores no sabían cómo eran estos grupos fugaces ni cómo podrían afectar a las células.

Para descifrar el misterio, el equipo de investigación utilizó una combinación de modelos computacionales y experimentos en células vivas.

Proctor pasó dos años desarrollando un algoritmo personalizado para determinar la estructura de los trimers, un aspecto del estudio que Dokholyan denominó "un extraordinario tour de force". Lo describió como similar a mapear la estructura de una bola de hilo después de tomar fragmentos de su capa más externa y luego descubrir cómo encajan entre sí.

Una vez que se estableció la estructura, el equipo pasó varios años más desarrollando métodos para probar los efectos de los trímeros en células similares a las neuronas motoras cultivadas en el laboratorio. Los resultados fueron claros: las proteínas SOD1 que estaban fuertemente unidas a los trímeros eran letales para las células similares a las neuronas motoras, mientras que las proteínas SOD1 no agrupadas no lo eran, según los investigadores.

Los investigadores planean investigar más a fondo el "pegamento" que mantiene unidos los trímeros para encontrar fármacos que puedan romperlos o evitar que se formen.

Además, estos hallazgos podrían ayudar a arrojar luz sobre otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson, anotaron los investigadores.

"Hay muchas similitudes entre las enfermedades neurodegenerativas", dijo Dokholyan. "Lo que hemos encontrado aquí parece corroborar lo que ya se sabe sobre la enfermedad de Alzheimer, y si podemos averiguar más sobre lo que está sucediendo aquí, podríamos abrir un marco para poder comprender las raíces de otras enfermedades neurodegenerativas".

El estudio, financiado a través de subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, fue publicado en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Fuente: University of North Carolina Health Care