El problema con los ensayos clínicos de fase III
Sin embargo, ha existido un problema de larga data con tales estudios clínicos, uno que la FDA conoce desde hace mucho tiempo pero que no puede solucionarlo. Están diseñados a propósito para emplear criterios estrictos de inclusión y exclusión que pueden excluir a una parte sustancial de la población. En otras palabras, las personas en las que se estudian los medicamentos no son representativas de las personas que realmente recibirán los medicamentos una vez aprobados.
En otras palabras, los estudios clínicos de fase III se apilan a favor de encontrar resultados positivos para el medicamento en estudio.
Un nuevo estudio publicado en el último número de La Revista Estadounidense de Psiquiatría Wisniewski y sus colegas (2009) decidieron poner a prueba la hipótesis examinando los excelentes datos generados por el proyecto STAR * D respaldado por el gobierno. "STAR * D fue diseñado con una amplia inclusión y criterios de exclusión mínimos para asegurar el reclutamiento de una muestra representativa de pacientes ambulatorios deprimidos que buscan tratamiento y que reciben tratamiento en entornos clínicos típicos", anotaron los investigadores.
Los investigadores dividieron a los sujetos de STAR * D en dos grupos: los que hubieran calificado para un ensayo clínico de Fase III (la "muestra de eficacia") y los que no hubieran:
STAR * D inscribió a un total de 4.041 participantes, 2.876 de los cuales formaron una muestra analizable (con al menos una visita posterior al inicio y una puntuación de 14 o más en el HAM-D). De estos, 2.855 podrían clasificarse en la muestra de eficacia (N = 635, 22,2%) o la muestra de no eficacia (N = 2.220, 77,8%)
Puede ver un fenómeno interesante que ya se basa en la clasificación de los investigadores. Solo el 22,2 por ciento de los sujetos del STAR * D habrían calificado para un ensayo clínico de fase III. La gran mayoría de los sujetos no habrían calificado, lo que inmediatamente cuestiona la generalización y utilidad de los datos que solo se aplicarían al 22,2 por ciento de la población. (Investigaciones anteriores han sugerido que este número puede ser tan bajo como el 9 por ciento).
También encontraron que la muestra de eficacia, en comparación con la muestra de no eficacia de personas deprimidas, tenía:
- Duración más corta de la depresión
- Tasas más bajas de intentos de suicidio previos
- Tasas más bajas de antecedentes familiares de abuso de sustancias
- Tasas más bajas de ansiedad y otros síntomas no depresivos
- Es más probable que lo vean en un entorno de atención psiquiátrica especializada
- Menos probabilidades de tener efectos secundarios graves.
- Menos probabilidades de tener un evento adverso grave (ya sea psiquiátrico o debido a la medicación)
Todo lo cual puede explicar fácilmente la observación de la mayoría de los médicos de que los medicamentos rara vez cumplen con las expectativas encontradas y publicadas en investigaciones revisadas por pares (el llamado "estándar de oro"):
[Todas] las medidas de resultado mostraron diferencias significativas pero modestas entre los grupos, y la muestra de eficacia tuvo, en promedio, mejores resultados. Estas diferencias fueron consistentes en la dirección y magnitud del efecto cuando se examinaron por separado en entornos de atención primaria y psiquiátrica.
Dadas estas diferencias entre grupos, la muestra de eficacia más pequeña claramente no es representativa de la población más inclusiva que busca tratamiento. Por inferencia, una muestra de pacientes que cumple con los criterios de inclusión para un ensayo clínico de fase III no es representativa de los pacientes deprimidos observados en la práctica clínica típica, y los resultados del ensayo de fase III pueden ser más optimistas que los resultados obtenidos en la práctica. […]
Hasta donde sabemos, el estudio actual es el primero en examinar las diferencias en el resultado del tratamiento. En particular, las tasas de respuesta y remisión fueron más bajas y los tiempos de respuesta y remisión fueron más largos en los pacientes que no eran elegibles para los ensayos de eficacia. Por lo tanto, los ensayos de eficacia actuales sugieren un resultado más optimista de lo que es probable en la práctica, y la duración del tratamiento adecuado sugerida por los datos de los ensayos de eficacia puede ser demasiado corta.
Existe una compensación obvia al abrir los ensayos clínicos de Fase III a una muestra más amplia y representativa de pacientes: los medicamentos no alcanzarán el umbral de eficacia de la FDA y, por lo tanto, no serán aprobados. Por lo tanto, a menos que la FDA cambie sus requisitos de la Fase III, es poco probable que esta situación cambie por sí sola, independientemente, en el corto plazo, a pesar de datos como este que muestran que la investigación es fundamentalmente defectuosa.
En la investigación, la forma en que elige su muestra es una forma fundamental en la que puede ayudar a dar forma a sus resultados. Los investigadores lo saben, por supuesto, y con frecuencia elegirán criterios de inclusión o exclusión para su muestra que les permitirán tener la mayor probabilidad de encontrar significado en sus datos. Una vez que sepa qué buscar en el muestreo (p. Ej., ¿Es una muestra aleatoria o de conveniencia? ¿Son los criterios de inclusión / exclusión demasiado estrictos? ¿Es representativo de la población y la demografía?), Puede decir mucho sobre la utilidad real y generalización de los hallazgos del estudio.
La investigación más reciente continúa una larga línea de estudios similares que nos dan una idea de por qué los medicamentos rara vez parecen funcionar tan bien (o con tan pocos efectos secundarios) como lo indicaron sus ensayos clínicos.
Entonces, si se siente frustrado porque su medicamento antidepresivo o psiquiátrico no funciona tan bien como se anuncia, esta puede ser una de las razones: no es tan efectivo en la población general como lo es en la muestra estudiada seleccionada.
Referencia:
Stephen R. Wisniewski, A. John Rush, Andrew A. Nierenberg, Bradley N. Gaynes, Diane Warden, James F. Luther, Patrick J. McGrath, Philip W.Lavori, Michael E. Thase, Maurizio Fava y Madhukar H. Trivedi. (2009). ¿Se pueden generalizar los resultados de los ensayos de fase III de medicamentos antidepresivos a la práctica clínica? Un informe STAR * D. Am J Psychiatry, 166 (5), 599-607.
