Los ratones deprimidos ayudan a los investigadores
Los científicos de la Universidad de Penn State han creado ratones genéticamente para mostrar características de comportamiento, hormonales y neuroquímicas que son similares a las de los pacientes humanos con formas de depresión resistentes a los medicamentos.
Se espera que los ratones, que tienen un defecto en un gen, sean útiles como un nuevo organismo modelo en el esfuerzo por desarrollar medicamentos más efectivos para formas específicas de depresión. La investigación, dirigida por Bernhard Luscher, profesor de biología en Penn State, se publicará en la revista Psiquiatría biológica.
“Un ratón no puede decirnos si se siente deprimido, por lo que utilizamos varios tipos diferentes de pruebas, incluidas algunas nuevas que desarrollamos, para medir los cambios conductuales y hormonales, o fenotipos, de un tipo de depresión que, en humanos, no responde bien a algunos medicamentos antidepresivos ”, dijo Luscher.
"Estos indicadores incluyen una exploración reducida de entornos novedosos o aversivos, no poder escapar de una situación muy estresante y un comportamiento reducido de búsqueda de placer, como una preferencia reducida por el agua dulce sobre el agua corriente".
El defecto genético en los ratones deprimidos interfiere con la función de una proteína en el cerebro llamada receptor GABA-A, que controla la respuesta al neurotransmisor ácido gamma-aminobutrílico. Se sabe que la función reducida de estos receptores está implicada en los trastornos de ansiedad, pero no en la depresión, porque los fármacos actualmente disponibles que activan el receptor GABA-A son ineficaces como antidepresivos.
"Hemos demostrado en este documento que esta condena de larga data es defectuosa", dijo Luscher. "
Nuestra investigación muestra que el receptor GABA-A es, de hecho, una parte importante del circuito cerebral que no funciona correctamente en la depresión ".
Los ratones genéticamente defectuosos y con deficiencia del receptor GABA-A en el laboratorio de Luscher habían demostrado previamente ser un buen organismo modelo para los estudios de ansiedad, que a menudo ocurre junto con la depresión.
“Aproximadamente el 70 por ciento de las personas que reciben tratamiento por depresión también reciben tratamiento por ansiedad en algún momento de sus vidas, y los medicamentos que se usan en personas como antidepresivos actúan no solo para reducir la depresión sino también para reducir la ansiedad”, dijo Luscher.
"Estos hechos sugieren que cualquier mecanismo defectuoso en el cerebro es similar tanto en la ansiedad como en la depresión".
Uno de los resultados interesantes de la nueva investigación de Luscher es que algunos fármacos antidepresivos revierten por completo los síntomas conductuales y hormonales de la depresión en los ratones con deficiencia del receptor GABA-A, llevando su comportamiento al nivel de los ratones normales de tipo salvaje. Al mismo tiempo, los ratones normales casi no reaccionaron a los fármacos.
"Este resultado se espera de un modelo de ratón que imita la depresión porque las personas normales no parecen ganar nada al tomar antidepresivos", explicó Luscher. Estos experimentos muestran que esta cepa de ratones genéticamente defectuosos es un modelo animal útil para estudios de laboratorio que podría ser útil para comprender la depresión humana.
Una de las principales lagunas de conocimiento sobre la depresión en los seres humanos es que los científicos no saben por qué algunos fármacos antidepresivos no ayudan a aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes deprimidos. Debido a que los médicos no tienen forma de saber qué fármaco tiene más posibilidades de funcionar para un paciente en particular, recurren a probar uno tras otro con la esperanza de encontrar uno que funcione. Este problema se agrava por el hecho de que pueden pasar semanas antes de que los medicamentos muestren algún beneficio mensurable.
El equipo de Luscher probó dos tipos de fármacos antidepresivos en ratones y descubrió que uno de los fármacos reducía los síntomas de ansiedad, pero no de depresión, mientras que el otro reducía los síntomas de ansiedad y depresión.
“El que no normalizó los comportamientos relacionados con la depresión es la fluoxetina, el nombre genérico del Prozac, que actúa sobre el neurotransmisor serotonina”, dijo Luscher. El fármaco que redujo los síntomas de depresión y ansiedad en los ratones es la desipramina, que actúa sobre un neurotransmisor diferente, la noradrenalina. Estos resultados son interesantes porque hay un gran grupo de pacientes deprimidos que no responden bien al Prozac.
“En pacientes humanos con un tipo de depresión llamada depresión melancólica, la fluoxetina / Prozac no funciona como antidepresivo, pero la desipramina sí funciona. Estos ratones son un poco como los pacientes que no responden al Prozac ”, dijo Luscher.
Los pacientes que no responden al Prozac tienen niveles séricos elevados de la hormona cortisol, que en los ratones se llama corticosterona. "Nuestros ratones también mostraron niveles anormales de corticosterona análogos a los de los pacientes que no responden al Prozac", dijo Luscher.
“En las personas, el nivel de cortisol se corrige con fármacos como la desipramina, y lo mismo ocurre en nuestros ratones. La desipramina corrige los niveles de corticosterona en nuestros ratones, pero la fluoxetina no ".
Los pacientes que no responden al Prozac tienen niveles séricos elevados de la hormona cortisol, que en los ratones se llama corticosterona. "Nuestros ratones también mostraron niveles anormales de corticosterona análogos a los de los pacientes que no responden al Prozac", dijo Luscher.
“En las personas, el nivel de cortisol se corrige con fármacos como la desipramina, y lo mismo ocurre en nuestros ratones. La desipramina corrige los niveles de corticosterona en nuestros ratones, pero la fluoxetina no ".
“Una de las muchas cosas que ahora queremos explorar es si una cepa ligeramente diferente de ratones con deficiencia del receptor GABA-A, que tienen un comportamiento normal pero tienen niveles elevados de hormonas del estrés, están en riesgo de desarrollar depresión si experimentan un exceso adicional estrés ”, dijo Luscher.
"También queremos comprender con mayor detalle qué sucede bioquímicamente en estos ratones, para comprender qué genes en todo el genoma se ven afectados por el defecto en este gen y el estado cerebral similar a la depresión resultante".
Fuente: Penn State University
