Los enredos de proteínas Tau pueden predecir los sitios de degeneración cerebral en el Alzheimer

Las imágenes cerebrales de los "ovillos" de la proteína tau predice la ubicación de la futura atrofia cerebral en pacientes con Alzheimer con un año o más de anticipación, según un nuevo estudio.

Por el contrario, se descubrió que la ubicación de las "placas" amiloides, que han sido el foco de la investigación y el desarrollo de fármacos del Alzheimer durante décadas, es de poca utilidad para predecir cómo se desarrollaría el daño a medida que avanza la enfermedad, según científicos de la Universidad de California San Francisco Memory and Aging Center.

Los resultados respaldan el creciente reconocimiento de que la tau impulsa la degeneración cerebral en la enfermedad de Alzheimer de manera más directa que la proteína amiloide, según los investigadores.

También demuestra el potencial de la tecnología de imágenes cerebrales de tomografía por emisión de positrones (PET) basada en tau para acelerar los ensayos clínicos de Alzheimer y mejorar la atención individualizada del paciente, dicen.

"La coincidencia entre la propagación de tau y lo que le sucedió al cerebro el año siguiente fue realmente sorprendente", dijo el neurólogo Gil Rabinovici, MD, Edward Fein y Pearl Landrith Distinguished Professor in Memory and Aging, líder del programa de imágenes PET en UCSF Memory and Aging Center, y autor principal del artículo.

“Las imágenes de PET Tau predijeron no solo cuánta atrofia veríamos, sino también dónde ocurriría. Estas predicciones fueron mucho más poderosas que cualquier cosa que hayamos podido hacer con otras herramientas de imágenes y se suman a la evidencia de que la tau es un factor importante de la enfermedad ".

Los investigadores de Alzheimer han debatido durante mucho tiempo la importancia relativa de las placas amiloides y los ovillos de tau, dos tipos de grupos de proteínas mal plegadas que se observan en estudios post mortem de cerebros de pacientes, identificados por primera vez por el investigador alemán Dr. Alois Alzheimer a principios del siglo XX. Durante décadas, el "campo amiloide" ha dominado, lo que ha llevado a múltiples esfuerzos de alto perfil para ralentizar el Alzheimer con fármacos dirigidos a amiloides, todos con resultados decepcionantes o mixtos.

Muchos investigadores ahora están analizando por segunda vez la proteína tau, una vez descartada como simplemente una "lápida" que marca las células moribundas, y están investigando si la tau puede, de hecho, ser un importante impulsor biológico de la enfermedad.

A diferencia del amiloide, que se acumula ampliamente en todo el cerebro, a veces incluso en personas sin síntomas, las autopsias de pacientes con Alzheimer han revelado que la tau se concentra precisamente donde la atrofia cerebral es más severa y en lugares que ayudan a explicar las diferencias en los síntomas de los pacientes. como en áreas relacionadas con el lenguaje frente a regiones relacionadas con la memoria.

“Nadie duda de que el amiloide juega un papel en la enfermedad de Alzheimer, pero cada vez más hallazgos de tau están comenzando a cambiar la forma en que la gente piensa sobre lo que realmente impulsa la enfermedad”, explicó Renaud La Joie, Ph.D., investigadora postdoctoral en Rabinovici. En Vivo Molecular Neuroimage Lab, y autor principal del nuevo estudio. “Aún así, con solo observar el tejido cerebral post mortem, ha sido difícil probar que los ovillos tau causan degeneración cerebral y no al revés.

"Uno de los objetivos clave de nuestro grupo ha sido desarrollar herramientas de imágenes cerebrales no invasivas que nos permitan ver si la ubicación de la acumulación de tau al principio de la enfermedad predice una degeneración cerebral posterior".

A pesar de los primeros recelos de que la tau podría ser imposible de medir en el cerebro vivo, los científicos desarrollaron recientemente una molécula inyectable llamada flortaucipir, actualmente bajo revisión por la FDA, que se une a la tau mal plegada en el cerebro y emite una leve señal radiactiva que puede ser captada por tomografías PET.

Para el estudio, La Joie reclutó a 32 participantes con la enfermedad de Alzheimer en etapa clínica temprana a través del Centro de Memoria y Envejecimiento de UCSF, todos los cuales recibieron exploraciones PET utilizando dos marcadores diferentes para medir los niveles de proteína amiloide y proteína tau en sus cerebros. Los participantes también recibieron escáneres de resonancia magnética para medir la integridad estructural de su cerebro, tanto al comienzo del estudio como nuevamente en las visitas de seguimiento uno o dos años después.

Los investigadores encontraron que los niveles generales de tau en los cerebros de los participantes al comienzo del estudio predijeron cuánta degeneración ocurriría en el momento de la visita de seguimiento, en promedio 15 meses después. Los patrones de acumulación de tau predijeron la posterior atrofia en los mismos lugares con más del 40 por ciento de precisión, según los hallazgos del estudio. Por el contrario, las exploraciones de PET con amiloide de referencia predijeron correctamente solo el 3 por ciento de la degeneración cerebral futura, descubrieron los investigadores.

"Ver que la acumulación de tau predice dónde ocurrirá la degeneración apoya nuestra hipótesis de que la tau es un factor clave de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer", dijo La Joie.

Las tomografías por emisión de positrones revelaron que los participantes más jóvenes del estudio tenían niveles generales más altos de tau en sus cerebros, así como un vínculo más fuerte entre la tau inicial y la posterior atrofia cerebral, en comparación con los participantes mayores. Esto sugiere que otros factores, probablemente otras proteínas anormales o lesiones vasculares, pueden jugar un papel más importante en el Alzheimer de aparición tardía, dicen los investigadores.

Los resultados se suman a las esperanzas de que los fármacos dirigidos a tau actualmente en estudio puedan proporcionar beneficios clínicos a los pacientes al bloquear este factor clave de la neurodegeneración en la enfermedad. Al mismo tiempo, la capacidad de usar tau PET para predecir la degeneración cerebral posterior podría permitir una atención más personalizada de la demencia y acelerar los ensayos clínicos en curso, según los investigadores.

“Una de las primeras cosas que las personas quieren saber cuando escuchan un diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es simplemente lo que les depara el futuro a ellos mismos oa sus seres queridos. ¿Será un largo desvanecimiento de la memoria o un rápido declive hacia la demencia? ¿Cuánto tiempo podrá el paciente vivir de forma independiente? ¿Perderán la capacidad de hablar o moverse por sí mismos? Estas son preguntas que actualmente no podemos responder, excepto en los términos más generales ”, dijo Rabinovici. "Ahora, por primera vez, esta herramienta podría permitirnos dar a los pacientes una idea de qué esperar al revelar el proceso biológico subyacente a su enfermedad".

Los investigadores dijeron que también anticipan que la capacidad de predecir la atrofia cerebral futura basada en imágenes de PET tau permitirá que los ensayos clínicos de Alzheimer evalúen rápidamente si un tratamiento experimental puede alterar la trayectoria específica predicha para un paciente individual, lo que actualmente es imposible debido a la amplia variabilidad en la progresión de la enfermedad de un individuo a otro.Tales conocimientos podrían hacer posible ajustar las dosis o cambiar a un compuesto experimental diferente si el primer tratamiento no está afectando los niveles de tau o alterando la trayectoria prevista de atrofia cerebral de un paciente, explican.

"Tau PET podría ser una herramienta de medicina de precisión extremadamente valiosa para futuros ensayos clínicos", dijo Rabinovici. “La capacidad de rastrear con sensibilidad la acumulación de tau en pacientes vivos permitiría por primera vez a los investigadores clínicos buscar tratamientos que puedan ralentizar o incluso prevenir el patrón específico de atrofia cerebral predicha para cada paciente”.

El estudio fue publicado en Medicina traslacional de la ciencia.

Fuente: Universidad de California, San Francisco (UCSF)

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