En un estudio con ratones, las placas relacionadas con el Alzheimer casi desaparecieron

Investigadores de la Universidad Estatal de Ohio han descubierto que la eliminación de una enzima de los ratones con síntomas de la enfermedad de Alzheimer conduce a una reducción del 90 por ciento en los compuestos responsables de la formación de las placas relacionadas con la enfermedad.

Los compuestos son péptidos beta amiloide o A-beta, según los investigadores; los péptidos son proteínas, pero de menor longitud.

Cuando los péptidos A-beta se acumulan en cantidades excesivas en el cerebro, pueden formar placas, que son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.

“Estos ratones son modelos para la forma más agresiva de la enfermedad de Alzheimer y producen la mayor cantidad de péptidos A-beta. Esta reducción del 90 por ciento es la mayor caída en los niveles de A-beta que se ha informado hasta ahora al tratar modelos animales con medicamentos o manipulaciones genéticas ”, dijo Sung Ok Yoon, Ph.D., profesor asociado de bioquímica molecular y celular en el estado de Ohio. Universidad y autor principal del estudio.

La clave para reducir los péptidos A-beta fue la eliminación de una enzima llamada jnk3, según el estudio.

Esta enzima estimula una proteína que produce péptidos A-beta, lo que sugiere que cuando las actividades de jnk3 son altas, la producción de péptidos A-beta aumenta, lo que aumenta las posibilidades de que se acumulen y se formen en placas.

Jnk3 es una enzima que modifica sus proteínas diana, cambiando las propiedades de las proteínas. La proteína precursora amiloide (APP), que produce péptidos A-beta, ya se sabía que estaba modificada en los cerebros de la enfermedad de Alzheimer. Yoon y sus colegas también encontraron que jnk3 modifica la APP, lo que conduce a la estimulación de la producción de péptidos A-beta.

Si bien el Alzheimer afecta a más de 5 millones de estadounidenses, se desconoce su causa. Aunque los científicos aún no han determinado si los péptidos A-beta presentes en las placas causan la enfermedad de Alzheimer o se forman como consecuencia de la enfermedad, las placas están relacionadas con el deterioro cognitivo progresivo.

En este estudio, Yoon y sus colegas eliminaron genéticamente jnk3 de ratones que portaban las mutaciones encontradas en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

En seis meses, la producción de péptido A-beta se redujo en un 90 por ciento, con una reducción del 70 por ciento a los 12 meses en estos ratones.

Cuando los investigadores vieron que la eliminación de jnk3 reducía drásticamente los péptidos A-beta, también buscaron efectos sobre la función cognitiva a los 12 meses en los ratones.

Descubrieron que la función cognitiva mejoró significativamente, alcanzando el 80 por ciento de lo normal, mientras que la función cognitiva en ratones modelo de enfermedad fue 40 por ciento de lo normal.

La cantidad de células cerebrales, o neuronas, en los ratones con enfermedad de Alzheimer también aumentó al eliminar jnk3, alcanzando el 86 por ciento del valor en ratones normales, mientras que la cantidad de neuronas fue solo del 74 por ciento en los ratones modelo con Alzheimer.

Los científicos también examinaron si los patrones de expresión de ARN en los cerebros de los ratones se modificaron cuando se eliminó jnk3. Este patrón les dice a los científicos si las células se están comportando como se esperaba, explicaron los investigadores, quienes dijeron que los resultados fueron una gran sorpresa. La expresión de genes que son necesarios para la producción o síntesis de nuevas proteínas se redujo significativamente en los cerebros modelo de Alzheimer en comparación con los cerebros normales de ratón.

“Muchas neuronas habían interrumpido la producción de proteínas. Y cuando eliminamos jnk3, la producción total de proteínas de las neuronas se acercó mucho a los niveles normales ", dijo Yoon.

Según el equipo de investigación, los experimentos en cultivos de neuronas también mostraron que los péptidos A-beta desactivan la producción de nuevas proteínas activando otra enzima llamada AMP quinasa (AMPK). La AMPK normalmente se activa cuando las células carecen de nutrientes, como justo antes de una comida. Por esa razón, AMPK es un objetivo popular en enfermedades asociadas con el uso de glucosa y grasas por parte del cuerpo para el metabolismo, como la diabetes tipo 2, explicaron los investigadores.

Los investigadores observaron que, una vez activada, AMPK finalmente silenciaba una secuencia de reacciones químicas llamada vía mTOR, que controla la síntesis de nuevas proteínas en una variedad de tipos de células. Este fenómeno lanza una respuesta de estrés en el retículo endoplásmico (RE), que es la máquina de síntesis de proteínas presente en cada célula.

“Lo interesante es que ya se había publicado que cuando se induce el estrés de ER, eso podría activar jnk3”, dijo Yoon.

Eso llevó a la investigadora y sus colegas a proponer un modelo para describir su hipótesis. La activación continua de jnk3 por estrés ER permite que comience un ciclo perjudicial, y este ciclo se fortalece con el tiempo, dijo, y explicó que un problema fisiológico aún no identificado aumenta la actividad de jnk3, lo que conduce a la producción inicial de péptidos A-beta de APP.

Estos péptidos estimulan la enzima AMPK, que bloquea la producción de nuevas proteínas por la vía mTOR. La producción reducida de proteínas conduce a estrés ER, y esto aumenta las actividades de jnk3. Como al principio, el aumento de las actividades de jnk3 conduce a la producción de más A-beta, lo que agrega "más impulso" al ciclo, explicó Yoon.

“Entonces, da vueltas y vueltas y vueltas, cada vez con más fuerza. Estos resultados sugieren que jnk3 es la clave que perpetúa el ciclo ”, dijo.

Para probar la hipótesis, los investigadores trataron tejidos cerebrales de ratones vivos con un fármaco que bloquea la vía mTOR u otro fármaco que induce estrés en el ER. Ambos tratamientos aumentaron drásticamente la producción de péptido A-beta en nueve horas, pero solo cuando estaba presente jnk3, dijo. Al examinar los datos humanos, los investigadores observaron que el tejido cerebral de la enfermedad de Alzheimer mostraba una elevación prominente del estrés en el ER.

Aunque permanece un eslabón perdido, la condición patológica que produce el estrés en primer lugar, Yoon dijo que la demostración de que los péptidos A-beta bloquean la producción de nuevas proteínas revela nuevas formas de pensar sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

"El hecho de que descubrimos que la síntesis de proteínas se ve muy afectada por la enfermedad de Alzheimer abre una puerta para permitirnos probar una variedad de medicamentos que ya están desarrollados para otras enfermedades crónicas progresivas que comparten esta característica común de la producción de proteínas afectada", dijo Yoon.

Yoon también espera probar si los inhibidores de jnk3 de molécula pequeña podrían mejorar potencialmente la función cognitiva en ratones con enfermedad de Alzheimer.

La investigación se publica en la revista Neurona.

Fuente: Universidad Estatal de Ohio