Un estudio con ratones descubre pistas genéticas de ansiedad

Investigadores de la Universidad de Chicago han descubierto un vínculo entre un subproducto metabólico y la actividad cerebral que podría resultar en nuevos tratamientos para la ansiedad y otros trastornos psiquiátricos.

Al probar el papel de un gen llamado Glo1 en la ansiedad, los científicos descubrieron un nuevo factor inhibidor en el cerebro: el subproducto metabólico metilglioxal (MG). El estudio, publicado en el Revista de investigación clínica, encontró que los animales con múltiples copias del gen Glo1 tenían más probabilidades de exhibir un comportamiento similar a la ansiedad en las pruebas de laboratorio, dijo Abraham Palmer, Ph.D., profesor asistente de genética humana en la Universidad de Medicina de Chicago y autor principal del estudio .

"Demostramos que Glo1 estaba relacionado causalmente con un comportamiento similar a la ansiedad, en lugar de simplemente correlacionado", dijo.

Experimentos adicionales mostraron que Glo1 aumentó el comportamiento similar a la ansiedad al reducir los niveles de MG. Cuando los investigadores inhibieron Glo1 o aumentaron los niveles de MG, redujeron los comportamientos de ansiedad.

En 2005, una comparación de diferentes cepas de ratones encontró un vínculo entre comportamientos similares a la ansiedad y Glo1, el gen que codifica la enzima metabólica glioxilasa 1. Sin embargo, estudios posteriores cuestionaron el vínculo y la falta de una conexión obvia entre la glioxilasa 1 y la función cerebral. o comportamiento hizo que algunos científicos fueran escépticos, según el investigador.

"Cuando las personas descubren un gen, siempre se sienten más cómodas cuando descubren algo que ya sabían", dijo Palmer. "Lo alarmante aquí fue que se descubrió algo que nadie sabía y, por lo tanto, parecía menos probable que fuera correcto".

Un estudio de 2009 del laboratorio de Palmer sugirió que las diferencias en la expresión de Glo1 entre las cepas de ratón se debían a variantes del número de copias, donde el segmento del genoma que contiene el gen se repite varias veces. Para probar esta hipótesis, la autora principal Margaret Distler insertó dos, ocho o 10 copias del gen Glo1 en líneas de ratón. Luego realizó experimentos, como la prueba de campo abierto, en la que los investigadores miden cuánto tiempo pasa un ratón en el centro de una arena en comparación con las paredes, para detectar cambios en la ansiedad.

Los resultados confirmaron que los ratones con más copias del gen Glo1 exhibían un comportamiento más similar a la ansiedad, dijeron los investigadores.

"Es el primer estudio que muestra que es la variante del número de copia la que tiene el potencial de cambiar la expresión y el comportamiento de Glo1", dijo Distler, un M.D./Ph.D. estudiante del Programa de Formación de Científicos Médicos de la Facultad de Medicina de Pritzker.

Luego, los investigadores se propusieron resolver el misterio de cómo Glo1 influye en los comportamientos similares a la ansiedad. La función principal de Glo1 es metabolizar y reducir los niveles celulares de MG, un producto de desecho de la glucólisis. Distler produjo el efecto contrario al inyectar MG para aumentar artificialmente sus niveles en el cerebro, y descubrió que el aumento de los niveles de MG reducía rápidamente los síntomas de ansiedad en ratones.

“El metilglioxal cambió el comportamiento dentro de los 10 minutos posteriores a la administración, lo que significa que es un inicio rápido. No está cambiando la expresión genética y no tiene efectos posteriores a largo plazo ", dijo Distler. "Ese fue nuestro primer avance".

El corto tiempo sugirió que la MG podría tener un efecto directo sobre la actividad neuronal, dijo. MG también demostró efectos sedantes en dosis altas, un sello distintivo de los fármacos que activan los receptores inhibidores de GABA en las neuronas, añaden los investigadores. En colaboración con Leigh Plant, Ph.D., ahora en la Universidad de Brandeis, los investigadores demostraron que MG activaba los receptores GABA-A en las neuronas, un mecanismo inhibidor previamente desconocido.

"Es un sistema completamente diferente que está vinculando el tono inhibidor neuronal con la actividad metabólica", dijo Palmer. "Ahora resulta que el metilglioxal, que ha existido desde que evolucionó la glucólisis, también actuaba en estos receptores, y nadie lo sabía".

La ansiedad generalmente se trata con medicamentos que activan el receptor GABA-A, como las benzodiazepinas y los barbitúricos, que son propensos al abuso y a efectos secundarios peligrosos. Los investigadores teorizaron que apuntar a la interacción Glo1 / MG podría proporcionar una estrategia más selectiva para reducir la ansiedad al influir sutilmente en el tono inhibitorio.

“Los agentes receptores de GABA-A que ya existen tienen muchos efectos secundarios, como sedación e hipotermia, así como una alta propensión al abuso”, dijo Distler. “Es posible que tomar un inhibidor de Glo1 aumente solo los niveles de MG hasta un cierto máximo. Podría tener el potencial para una mayor especificidad, dado que está activando un sistema que ya está en su lugar, no solo descargando metilglioxal o algún otro agente receptor de GABA-A en todo el cerebro ".

Los experimentos preliminares con un inhibidor de molécula pequeña de Glo1 apoyaron la teoría. Las inyecciones del inhibidor, desarrollado por John Termini en el Instituto de Investigación Beckman de City of Hope, redujeron los síntomas similares a la ansiedad en ratones.

"Es una forma diferente de llegar a estos receptores GABA-A", dijo Palmer. "Aún tenemos que determinar si esa es una mejor manera de hacerlo, pero ciertamente es diferente, y nos brinda un ángulo de ataque único sobre este sistema y ventajas potenciales que aún tenemos que evaluar".

Dicho fármaco también puede ser útil en el tratamiento de la epilepsia y los trastornos del sueño, donde los fármacos GABA-A han tenido éxito, añadió.

Si bien aún no se ha determinado el potencial terapéutico, la investigación despeja la niebla en torno al papel de Glo1 en la ansiedad al agregar evidencia conductual y celular, señalan los investigadores.

“Lo bueno es que comenzamos con estudios genéticos exploratorios abiertos en ratones, y ahora nos hemos adentrado en una nueva fisiología fundamental que nadie había apreciado o elaborado antes”, dijo Palmer. "Ahora estamos empezando a cosechar algunos de los frutos de esos tipos de estudios genéticos para enriquecer nuestra comprensión de los aspectos más clásicos de la biología".

Fuente: Centro Médico de la Universidad de Chicago