Estudio con ratones revela el mecanismo detrás de la discinesia inducida por medicamentos en la enfermedad de Parkinson
Un nuevo estudio con ratones dirigido por el Instituto de Investigación Scripps puede haber descubierto una causa clave de discinesia, un trastorno debilitante del movimiento causado a menudo por los medicamentos de reemplazo de dopamina que se usan para tratar la enfermedad de Parkinson.
La terapia de reemplazo de dopamina mejora los síntomas de la enfermedad de Parkinson al principio, pero finalmente el tratamiento da paso a movimientos corporales incontrolables y espasmódicos. Hasta ahora, el mecanismo detrás de esta condición ha sido en gran parte un misterio.
El estudio muestra que subyacente a esta afección está el refuerzo involuntario del medicamento de una proteína llamada RasGRP1 (factor de liberación de nucleótidos de Ras-guanina 1). Este impulso en RasGRP1 produce una cascada de efectos que conducen a movimientos involuntarios anormales conocidos como LID o discinesia inducida por L-DOPA, dice el coautor principal Srinivasa Subramaniam, PhD, profesor asociado de neurociencia en Scripps Research, Florida.
Es alentador que el equipo descubrió que en ratones con deficiencia de dopamina y otros modelos animales, la inhibición de la producción de RasGRP1 en el cerebro durante el reemplazo de la dopamina reducía los movimientos involuntarios sin negar los efectos útiles de la terapia con dopamina.
Los hallazgos, publicados en la revista Avances científicos, ofrecen un nuevo camino para aliviar la discinesia de Parkinson al tiempo que permiten el mantenimiento de la terapia de reemplazo de dopamina.
El equipo de investigación de Subramaniam ha estado interesado durante mucho tiempo en la señalización celular en el cerebro que subyace a los movimientos motores y cómo se ve afectado por las enfermedades cerebrales, incluidas las de Huntington y Parkinson.
"Los pacientes de Parkinson describen la discinesia inducida por el tratamiento como una de las características más debilitantes de su enfermedad", dice Subramaniam."Estos estudios muestran que si podemos regular a la baja la señalización de RasGRP1 antes del reemplazo de la dopamina, tenemos la oportunidad de mejorar enormemente su calidad de vida".
Además de Subramaniam, el coautor principal es Alessandro Usiello, PhD, de la Universidad de Campania Luigi Vanvitelli, Caserta, Italia, y del Laboratorio de Neurociencia del Comportamiento en Ceinge Biotecnologie Avanzate, Nápoles, Italia.
La dopamina es un neurotransmisor y una hormona que juega un papel clave en el movimiento, el aprendizaje, la memoria, la motivación y las emociones. El Parkinson se desarrolla cuando las neuronas productoras de dopamina en una región del cerebro llamada sustancia negra dejan de funcionar o mueren.
Esta región del cerebro está asociada tanto con la iniciación del movimiento como con la recompensa, por lo que su deterioro causa una amplia variedad de síntomas, que incluyen rigidez, problemas de equilibrio, dificultad para caminar, temblores, depresión y problemas de memoria.
Los médicos tratan el Parkinson con un medicamento de reemplazo de dopamina, como la levodopa. El cerebro convierte la levodopa en dopamina y, en dosis adecuadas, esto conduce a la resolución de los síntomas. Pero a medida que aumentan la dosis y la duración, se puede desarrollar un efecto secundario llamado discinesia. Después de una década, aproximadamente el 95% de los pacientes de Parkinson experimentarán algún grado de discinesia involuntaria, dice Subramaniam.
La razón de su desarrollo ha eludido a los científicos. El equipo de Subramaniam había estudiado el problema durante la última década, lo que los llevó finalmente al descubrimiento de que la señalización RasGRP1 era el principal culpable.
"Existe una necesidad inmediata de nuevos objetivos terapéuticos para detener la LID, o la discinesia inducida por L-DOPA en la enfermedad de Parkinson", dice Subramaniam. “Los tratamientos ahora disponibles funcionan mal y tienen muchos efectos secundarios no deseados adicionales. Creemos que esto representa un paso importante hacia mejores opciones para las personas con Parkinson ".
A continuación, los investigadores esperan descubrir la mejor ruta para reducir selectivamente la expresión de RasGRP1 en el cuerpo estriado sin afectar su expresión en otras áreas del cuerpo.
“La buena noticia es que en los ratones, la falta total de RasGRP1 no es letal, por lo que creemos que bloquear RasGRP1 con medicamentos, o incluso con terapia génica, puede tener muy pocos o ningún efecto secundario importante”, dice Subramaniam.
Fuente: Instituto de Investigación Scripps
