Se muestra un fármaco centenario que mejora los síntomas del autismo a corto plazo

Un pequeño ensayo clínico aleatorizado descubrió que un fármaco centenario llamado suramina proporcionó mejoras a corto plazo en los síntomas centrales del autismo.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego dicen que el fármaco se desarrolló originalmente para tratar la enfermedad del sueño africana y la ceguera causada por parásitos a principios del siglo XX.

El primer autor Robert K. Naviaux, MD, Ph.D., profesor de medicina, pediatría y patología en la Facultad de Medicina de UC San Diego y sus colegas, realizaron el novedoso estudio de seguridad doble ciego controlado por placebo en el que participaron 10 niños de entre 5 y 14 años. años, todos diagnosticados con trastorno del espectro autista (TEA).

El TEA engloba un grupo de trastornos del desarrollo, a menudo caracterizados por dificultades de comunicación y lenguaje, comportamientos repetitivos e incapacidad para socializar. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que el TEA se presenta en 1 de cada 68 niños, siendo la afección 4 veces más común en niños que en niñas.

El TEA no tiene una causa única conocida, pero puede involucrar tanto problemas genéticos como factores ambientales, como infecciones virales, contaminantes o complicaciones durante el embarazo. Uno de los objetivos del estudio fue probar la hipótesis del peligro celular como una posible teoría unificadora que contribuye al desarrollo del TEA.

En el estudio, publicado en el Anales de neurología clínica y traslacional, cinco de los 10 niños recibieron una única infusión intravenosa de suramina. Los otros cinco niños recibieron un placebo.

El ensayo siguió a pruebas anteriores en un modelo de autismo de ratón en el que una sola dosis de suramina revirtió temporalmente los síntomas del trastorno neurológico.

Los resultados en humanos fueron igualmente notables, aunque el propósito del ensayo fue fundamentalmente probar la teoría subyacente de los investigadores sobre una causa unificadora del autismo y evaluar la seguridad de la suramina.

Actualmente, la suramina no es un tratamiento aprobado para el TEA. De hecho, no existen medicamentos aprobados para tratar los síntomas centrales del TEA.

Los cinco niños que recibieron la infusión de suramina mostraron mejoras en el lenguaje y la conducta social, conductas restringidas o repetitivas y habilidades de afrontamiento.

La evaluación de las mejoras se basó en exámenes de observación y entrevistas utilizando pruebas y cuestionarios estandarizados, como el Programa de observación de diagnóstico de autismo, segunda edición (ADOS-2), la Prueba de vocabulario expresivo de una palabra con imágenes (EOWPWT), la Lista de verificación de conducta aberrante (ABC) , la lista de verificación de evaluación del tratamiento del autismo (ATEC), el cuestionario de comportamiento repetitivo (RBQ) y el cuestionario de impresión clínica global (CGI).

Para minimizar la mala interpretación de las variaciones naturales de los síntomas de un día a otro, se pidió a los padres que marcaran un síntoma como cambiado en el CGI de 6 semanas solo si el síntoma duraba al menos una semana. Los investigadores encontraron que las puntuaciones de ADOS-2 mejoraron en el grupo de tratamiento con suramina a las seis semanas, pero no en el grupo de placebo.

Específicamente, las puntuaciones de ADOS-2 mejoraron en -1,6 puntos en el grupo de suramina, pero no cambiaron en el placebo. Los niños que tienen una puntuación de 6 o menos en ADOS-2 pueden tener síntomas más leves pero ya no cumplen con los criterios de diagnóstico formales para TEA.

Una puntuación de 7 a 8 indica que el niño está en el espectro del autismo. Nueve y más clasifica al niño como autista.

El tratamiento con suramina también se asoció con mejoras en las mediciones ABC, ATEC y CGI, pero no con RBQ. Los comportamientos más modificados, dijeron los autores, fueron la comunicación social y el juego, el habla y el lenguaje, la calma y la concentración, los comportamientos repetitivos y las habilidades de afrontamiento.

Las familias participantes también informaron beneficios entre los niños que recibieron suramina. “Vimos mejoras en nuestro hijo después de la suramina que nunca antes habíamos visto”, dijo el padre de un niño de 14 años que no había pronunciado una oración completa en 12 años.

“Una hora después de la infusión, comenzó a hacer más contacto visual con el médico y las enfermeras en la habitación. Había una nueva calma a veces, pero también más emoción en otras ocasiones. Comenzó a mostrar interés en jugar al escondite con su hermano de 16 años. Comenzó a practicar haciendo nuevos sonidos en la casa. Empezó a buscar más a su padre.

“Hemos probado todos los tratamientos nuevos durante más de 10 años. Nada se ha acercado a todos los cambios en el lenguaje y la interacción social y los nuevos intereses que vimos después de suramin. Vimos a nuestro hijo avanzar casi tres años en desarrollo en solo seis semanas ”.

Naviaux, que es codirector del Centro de Enfermedades Mitocondriales y Metabólicas en UC San Diego, cree que el TEA, y varias otras afecciones crónicas, incluido el síndrome de fatiga crónica y algunos trastornos autoinmunes, son causados ​​por disfunción metabólica o comunicación alterada entre células en el cerebro, intestino y sistema inmunológico.

Específicamente, esta disfunción es causada por la persistencia anormal de la respuesta de peligro celular (CDR), una reacción celular natural y universal a una lesión o estrés.

"El propósito de la CDR es ayudar a proteger la célula y reactivar el proceso de curación", dijo Naviaux, esencialmente haciendo que la célula endurezca sus membranas, cese la interacción con los vecinos y se retraiga dentro de sí misma hasta que el peligro haya pasado.

"Pero a veces CDR se atasca", dijo Naviaux.

“Esto evita que se complete el ciclo de curación natural y puede alterar permanentemente la forma en que la célula responde al mundo. Cuando esto sucede, las células se comportan como si todavía estuvieran heridas o en peligro inminente, aunque la causa original de la lesión o amenaza haya pasado ".

A nivel molecular, la homeostasis o el equilibrio celular se altera, creando una respuesta celular anormal que conduce a una enfermedad crónica. "Cuando esto sucede durante el desarrollo infantil temprano", dijo Naviaux, "causa autismo y muchos otros trastornos crónicos de la infancia".

La suramina actúa inhibiendo la función de señalización del trifosfato de adenosina (ATP), un nucleótido o molécula pequeña producida por las mitocondrias celulares y liberada de la célula como señal de peligro. Cuando se activa CDR, el efecto del ATP extracelular es similar a una sirena de advertencia que nunca se detiene.

La suramina inhibe la unión de ATP y moléculas similares a los receptores purinérgicos clave, según Naviaux. Silencia la sirena, "indicando que la guerra celular ha terminado, el peligro ha pasado y las células pueden regresar a trabajos en 'tiempos de paz' ​​como el desarrollo neurológico normal, el crecimiento y la curación".

“Existe evidencia, recopilada durante los últimos 10 a 15 años, de que los niños con TEA pueden exhibir estrés oxidativo, un resultado de la respuesta al peligro celular”, dijo Pat Levitt, Ph.D., Simms / Mann Chair in Developmental Neurogenetics at Children's Hospital Los Ángeles y WM Profesor Keck Provost de Neurogenética en la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California.

"Esto puede afectar el funcionamiento de las neuronas y los circuitos", dijo. "No está claro por qué esto impondría problemas en ciertos circuitos que median comportamientos específicos, como la comunicación social, pero es por eso que es importante comprender cómo el riesgo genético y los factores ambientales se combinan para aumentar el riesgo de trastorno del espectro autista".

Levitt no participó en el estudio.

“Tuvimos cuatro niños no verbales en el estudio”, dijo Naviaux, “dos niños de 6 años y dos de 14 años. Los niños de seis y 14 años que recibieron suramina dijeron que las primeras oraciones de sus vidas aproximadamente una semana después de la infusión única de suramina. Esto no sucedió en ninguno de los niños que recibieron el placebo ".

Además, dijo Naviaux, “durante el tiempo que los niños tomaron suramina, los beneficios de todas sus terapias habituales y los programas de enriquecimiento aumentaron drásticamente.

Una vez que la suramina eliminó los obstáculos al desarrollo, el beneficio de la terapia del habla, la terapia ocupacional, el análisis conductual aplicado e incluso los juegos con otros niños durante el recreo en la escuela se dispararon. Suramin fue sinérgico con sus otras terapias ".

Naviaux y sus colegas no creen que la CDR sea la causa del TEA, sino un factor precipitante que se combina con otros elementos, como la genética o las toxinas ambientales. Y suramina, en esta etapa, no es la respuesta definitiva.

A diferencia del tratamiento para la enfermedad del sueño africana, que implica dosis múltiples y más altas de suramina durante un período de tiempo y con frecuencia produce una serie de efectos secundarios adversos que van desde náuseas y diarrea hasta presión arterial baja y problemas renales, señalaron los investigadores. de suramina utilizada en el ensayo de ASD no produjo efectos secundarios graves más allá de una erupción cutánea pasajera.

Pero el beneficio terapéutico de la suramina fue temporal: las mejoras en las funciones cognitivas y los comportamientos de los niños tratados alcanzaron su punto máximo y luego se desvanecieron gradualmente después de varias semanas a medida que desaparecía la dosis única de suramina.

Naviaux cree que el hallazgo principal del ensayo es que señala un camino a seguir, que la suramina debe probarse en cohortes más grandes y diversas de personas con TEA.

“Este trabajo es nuevo y este tipo de ensayo clínico es caro”, dijo. “No teníamos fondos suficientes para hacer un estudio más amplio. E incluso con los fondos que pudimos recaudar, tuvimos que endeudarnos $ 500,000 para completar la prueba ".

Los ensayos más grandes y más largos incluirían múltiples dosis de suramina durante períodos de tiempo más prolongados, lo que permitiría a los investigadores mapear si las mejoras continúan o si aparecen efectos secundarios poco comunes cuando el número de participantes es mayor.

Andrew W. Zimmerman, MD, profesor clínico de pediatría y neurología en el UMass Memorial Medical Center que no participó en el ensayo de suramina pero que está realizando una investigación similar, describió los resultados del estudio como "muy alentadores para el campo del autismo, no solo por los efectos positivos de la suramina para los niños que recibieron la droga, pero también para la confirmación de la importante 'respuesta al peligro celular'.

“Como señalan los autores, se han encontrado muchas variantes genéticas en los TEA, pero pocas han llevado a tratamientos específicos. La CDR incluye una serie de vías metabólicas que pueden verse afectadas por una serie de mutaciones genéticas o por factores ambientales que tienen efectos epigenéticos, más allá de los genes mismos ".

La Administración de Alimentos y Medicamentos no ha aprobado la suramina para ningún uso terapéutico en los Estados Unidos. No está disponible comercialmente.

Naviaux señaló que nuevos ensayos podrían probar que la suramina no es un tratamiento eficaz para el TEA. Sus beneficios pueden resultar demasiado limitados a largo plazo, dijo, o podría surgir un problema de seguridad inaceptable.

Pero "incluso si la suramina en sí misma no es el mejor fármaco antipurinérgico para el autismo, nuestros estudios han ayudado a abrir el camino para el desarrollo de nuevos fármacos antipurinérgicos que podrían ser incluso mejores", dijo Naviaux. “Antes de nuestro trabajo, nadie sabía que las anomalías en las señales purinérgicas eran parte del autismo. Ahora lo hacemos, y se pueden desarrollar nuevos medicamentos de manera racional y sistemática ".

Levitt de la USC estuvo de acuerdo. “El estudio piloto de suramina es demasiado pequeño para extraer conclusiones específicas sobre el tratamiento, pero no hay duda de que el estudio piloto reporta resultados positivos para los cinco niños que recibieron el medicamento.

Los hallazgos proporcionan una sólida justificación para desarrollar un estudio más amplio que pueda sondear las mejoras funcionales en los niños con mayor profundidad ".

Fuente: Universidad de California - San Diego / EurekAlert

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