Un estudio sobre ratones muestra por qué beber en exceso puede conducir al alcoholismo

Una enzima que funciona mal puede ser una razón por la que beber en exceso aumenta las probabilidades de alcoholismo, según un estudio realizado en ratones por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.

Los científicos identificaron un trabajo previamente desconocido realizado por la enzima ALDH1a1 en ratones. El descubrimiento eventualmente podría ayudar a guiar el desarrollo de medicamentos que extinguen la necesidad de beber alcohol, dijo Jun Ding, Ph.D., profesor asistente de neurocirugía y autor principal del estudio.

Los medicamentos existentes para tratar el alcoholismo han tenido resultados mixtos. El disulfiram (Antabuse) y sustancias similares, por ejemplo, actúan induciendo efectos secundarios desagradables, como dificultad para respirar, náuseas, vómitos y dolores de cabeza punzantes, si la persona que lo toma consume alcohol.

"Pero estos medicamentos no reducen el antojo, todavía sientes una fuerte necesidad de beber", dijo Ding.

En el nuevo estudio, publicado en Ciencias, los investigadores demostraron que el bloqueo de la actividad de ALDH1a1 en ratones provocó que el consumo y la preferencia por el alcohol aumentaran a niveles equivalentes a los observados en ratones que habían experimentado varias rondas del equivalente al consumo excesivo de alcohol. La restauración de los niveles de ALDH1a1 revirtió este efecto.

Estudios anteriores han demostrado que las mutaciones en el gen ALDH1a1 están asociadas con el alcoholismo, pero las razones de esto han sido oscuras, según Ding.

Un hallazgo clave en el nuevo estudio es que en ciertas células nerviosas fuertemente implicadas en comportamientos adictivos, ALDH1a1 es una pieza esencial de una línea de ensamblaje bioquímica previamente desconocida para la fabricación de un neurotransmisor importante llamado GABA. Los neurotransmisores son sustancias químicas que se unen a los receptores de las células nerviosas, promoviendo o inhibiendo la actividad de señalización en esas células.

GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. Anteriormente se pensaba que GABA se producía en cerebros de mamíferos solo a través de una línea de ensamblaje bioquímica diferente que no involucra ALDH1a1.

Si bien GABA se produce ampliamente en todo el cerebro, la nueva línea de ensamblaje de producción de GABA identificada por el grupo de Ding se observó solo en un grupo de células nerviosas que se sabe que desempeñan un papel importante en la adicción.

El nuevo hallazgo tiene una gran importancia clínica porque un fármaco que podría aumentar la síntesis de GABA a través de esta línea de ensamblaje alternativa, al aumentar los niveles de ALDH1a1 en el cerebro, podría restablecer el equilibrio en los circuitos neuronales que se ha desequilibrado por el consumo excesivo de alcohol sin peligrosamente elevando los niveles de GABA en otras partes del cerebro, explicó Ding.

Otro neurotransmisor, la dopamina, sobrealimenta el llamado circuito de recompensa del cerebro, que está involucrado en todo tipo de comportamiento adictivo, desde el abuso de cocaína, morfina y alcohol hasta el juego compulsivo.

El circuito de recompensa es una red de células nerviosas y conexiones que guía el comportamiento de las personas al ofrecer sensaciones placenteras como recompensa por comer, dormir, tener relaciones sexuales y hacer amigos. Los componentes clave de este circuito son alimentados por dopamina.

Hasta hace poco, los neurocientíficos asumían que cada tipo de célula nerviosa en el cerebro puede liberar solo un neurotransmisor. Pero en un estudio publicado en Naturaleza en 2012, Ding, entonces becario postdoctoral en la Escuela de Medicina de Harvard, y sus colegas demostraron que las células nerviosas productoras de dopamina también pueden fabricar y liberar otros tipos de neurotransmisores, incluido GABA. Estas células no solo producen tanto dopamina como GABA, sino que los liberan simultáneamente.

"Nos preguntamos qué está haciendo GABA allí", dijo Ding. "¿Por qué una célula nerviosa necesita dos neurotransmisores?"

También tenía otra pregunta: "Todos nosotros normalmente nos enfrentamos a innumerables situaciones que inducen recompensas sin volvernos adictos", dijo. “Cada vez que publico un artículo, mis células nerviosas productoras de dopamina se vuelven locas, pero no me vuelvo adicto. ¿Por qué no?"

Para averiguar si el GABA en las células productoras de dopamina podría tener algo que ver con la adicción, Ding y su equipo de investigación intentaron inicialmente examinar los efectos del GABA bloqueando su producción a través de la línea de ensamblaje convencional mientras estimulaban solo las células productoras de dopamina en el cerebro de los ratones. Para su sorpresa, estos métodos probados no lograron reducir los niveles de GABA en estas células o los efectos del neurotransmisor en las células nerviosas cercanas aguas abajo.

Curioso, Ding comenzó una búsqueda en la literatura para ver si había otras formas en que los sistemas biológicos fabrican GABA. Aprendió que en las plantas, el GABA se puede producir a través de una línea de ensamblaje bioquímica bastante separada de la común, previamente conocida, que usa nuestro cerebro.

Descubrió que un paso en esta vía alternativa de fabricación de GABA lo realiza una familia de enzimas, las aldehído deshidrogenasas, que son más conocidas por estar involucradas en la descomposición del alcohol.

Ding también descubrió que las aldehído deshidrogenasas se expresan no solo en el hígado, donde se metaboliza la mayor parte del alcohol que bebemos, sino en algunas partes del cerebro que para Ding parecían anatómicamente idénticas a las células nerviosas productoras de dopamina que alimentan el circuito de recompensa. El equipo de investigación verificó que el miembro específico de la familia que trabaja en esas células productoras de dopamina era ALDH1a1.

Usando métodos de laboratorio avanzados para alterar la actividad de ALDH1a1 en ratones, los científicos vieron caer los niveles de GABA en las células nerviosas productoras de dopamina, tal como lo hicieron cuando los ratones con actividad normal de ALDH1a1 se sometieron a episodios repetidos de alto consumo de alcohol, el equivalente a beber en exceso.

En las pruebas de comportamiento, los ratones deficientes en ALDH1a1 mostraron el mismo aumento de preferencia e ingesta de alcohol que los ratones "bebedores compulsivos" por lo demás normales. Estos efectos se revirtieron mediante manipulaciones que elevaron los niveles de ALDH1a1 en los ratones.

Ding dijo que cree que la liberación conjunta de GABA con la dopamina y el carácter inhibitorio de GABA pueden ser lo que impide que las sensaciones placenteras cotidianas hagan que la mayoría de nosotros se vuelva adicto a los comportamientos que las producen.

Las mutaciones en ALDH1a pueden predisponer a algunas personas al alcoholismo al desactivar este freno en nuestra maquinaria de recompensa, dijo.

Su laboratorio ahora está explorando si los mismos mecanismos moleculares pueden estar funcionando en otras formas de adicción.

Fuente: Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford